[发明专利]包括胃泌酸调节素和免疫球蛋白片段的蛋白质缀合物的液体制剂

说明书

本发明涉及包括长期胃泌酸调节素缀合物的不含白蛋白的液体制剂，其中胃泌酸调节素肽，包括胃泌酸调节素的衍生物、变体、前体或片段，连接至免疫球蛋白Fc区，与天然胃泌酸调节素相比，该免疫球蛋白Fc区可增加长期胃泌酸调节素缀合物的生理活性的持续时间和长期保持其体内稳定性；以及制备液体制剂的方法。液体制剂包括缓冲剂、糖醇和非离子型表面活性剂，并且不包含人血清白蛋白和可能对人体有害的因子，因此不易受病毒感染。另外，本发明的胃泌酸调节素缀合物包括连接至免疫球蛋白Fc区的胃泌酸调节素，因与天然胃泌酸调节素相比此具有大分子量、延长的生理活性和良好的储存稳定性。

技术领域

本发明涉及包括长期(long-lasting)胃泌酸调节素缀合物的不含白蛋白的液体制剂，其中包括胃泌酸调节素衍生物、变体、前体或片段的胃泌酸调节素肽连接至免疫球蛋白Fc区，其与天然胃泌酸调节素相比可增加长期胃泌酸调节素缀合物的生理活性持续时间和长期保持其体内稳定性。本发明还涉及制备该液体制剂的方法。

背景技术

肥胖被定义为异常或过度脂肪积累的情况，其可损害健康并且源于能量摄入超过能量消耗的能量失衡。肥胖在过去不是严重的健康问题，但随着经济增长，肥胖人群随经济富裕增加而增加，并且各种肥胖相关疾病的数量也逐渐增加。根据世界卫生组织(WorldHealth Organization，WHO)的报告，世界上超过15亿成年人超重，其中超过5亿肥胖，并且肥胖人群在1980和2008之间增加约两倍(世界卫生组织，Fact sheet on obesity andoverweight，2011)。不仅在高收入国家，而且在低收入国家中肥胖人群的百分比目前也在增加。超重和肥胖导致血压和胆固醇水平增加，并且引起或恶化各种疾病。另外，肥胖问题在儿童或青少年中更加严重，增加了糖尿病、心脏病、高血压或高脂血的发病率，并且还可导致死亡或残疾。

如上所述，肥胖是全球性疾病和社会问题，但在过去认为肥胖可通过个人努力被克服，因此没有特别重视肥胖治疗。然而，肥胖并不容易治疗，因为其是与食欲控制和能量代谢机制相关的复杂疾病。因此，肥胖的治疗不仅需要患者自身的努力，而且还需要能够治疗与食欲控制和能量代谢相关的异常机制的方法。因此，已尝试研发治疗肥胖的药物。

这样尝试的结果是研发了包括利莫那班(Rimonabant)(Sanofi-Aventis)、西布曲明(Sibutramine)(Abbott)、Contrave(Takeda)、奥利司他(Orlistat)(Roche)及类似物的药物，但这些药物具有缺点，即其显示胎儿副作用或具有不足的肥胖治疗效果。据报告，利莫那班(Sanofi-Aventis)显示中枢神经系统障碍，西布曲明(Abbott)和Contrave(Takeda)显示心血管副作用，而奥利司他(Roche)显示给予1年时仅约4kg的减重效果。因此，当前很少或没有肥胖治疗剂可安全地被开处方给肥胖患者。

近来，胰高血糖素衍生物已得到众多关注。当血糖水平由于药物治疗、疾病、激素或酶缺陷、或类似原因开始下降时，胰腺产生胰高血糖素。胰高血糖素作用以刺激肝细胞将储存的糖原分解成葡萄糖，然后释放到血液中，以使血糖水平升高至正常水平。除增加血糖水平的效果外，胰高血糖素据报告还抑制食欲和激活脂肪细胞的激素敏感性脂酶(HSL)以促进脂解，从而显示抗肥胖效果。在胰高血糖素衍生物中，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)正在作为降低糖尿病患者的高血糖的治疗剂被研发，并且作用于刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空、增加葡萄糖利用度和抑制食物摄入。已知从蜥蜴的毒液分离的艾塞那肽-4(exendin-4)与GLP-1具有约50％的氨基酸同源性，并且激活GLP-1受体以降低糖尿病患者的高血糖。然而，肥胖治疗性药物，包括GLP-1，据报告会引起副作用，如呕吐和恶心。

因此，作为GLP-1的替代品，能够与两种肽(GLP-1和胰高血糖素)的受体结合的胃泌酸调节素正在受到关注。胃泌酸调节素是由前胰高血糖素(胰高血糖素的前体)制成的肽，并且是有效的抗肥胖剂，因为其抑制食物摄入，如同GLP-1，促进饱腹感，并且显示脂解活性，如同胰高血糖素。