[发明专利]作为聚(ADP-核糖)聚合酶-1的选择性抑制剂的取代的酞嗪-1(2H)-酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的新化合物、其立体异构体、区域异构体(位置异构体，regioisomer)、互变异构形式及其合成中涉及的新中间体、其药用盐、药用溶剂化物和含有它们的药物组合物。本发明也涉及制备通式(I)的新化合物、其立体异构体、区域异构体、其互变异构形式、其药用盐、药用溶剂化物、含有它们的药物组合物、及其合成中涉及的新中间体的方法。

本发明进一步涉及导致聚(ADP-核糖)聚合酶-1受到选择性抑制作用的化合物。

背景技术

开发合成致死的关系是一种靶向肿瘤和正常细胞之间遗传差异的值得信赖的治疗策略，其最终会为癌症治疗提供大的治疗窗口。聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1，113kDa)是17个成员的PARP蛋白超家族的原型成员。PARP-1是一种其锌指DNA结合域将PARP-1定位于DNA损伤位点的核蛋白。这种NAD依赖性酶会催化蛋白质的聚(ADP-核糖基化)，涉及于DNA损伤的检测和修复中。它在决定细胞在应力环境中是存活或是死亡中扮演了正面作用[Senthil kumar B.，Rajmohan，et al.，Mol.Cell.Biol.2009，29(15)，4116-4129]。酶的一级结构在具有与小鼠酶在氨基酸序列水平下92％的同源性的人酶和在脊椎动物之间显示出100％同源性的50个氨基酸区块(block)的真核生物中是高度保守的[Virag Laszlo and Szabo Csaba，Pharmacol.Reviews 2002，54(3)，375-429]。关于PARP-1的分子机理的研究表明，它参与了各种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并也对端粒长度和染色体稳定性产生影响[d’Add di Fagogna et al.，Nature Gen.1999，23(10)，76-80]。

据报道，PARP-1调节DNA修复和其它过程，并能够在以其活性为中心的细胞核中产生长链的聚(ADP-核糖)[Althaus，F.R.；Richter，C.Mol.Biol.，Biochem.Biophys.1987，37，1-237]。关于敲除小鼠模型的不同研究报道认为，删除PARP-1会损伤DNA修复，但不是胚胎性致命的。在早期胚胎生成期间双敲除PARP-1和PARP-2的小鼠会死亡，这表明作为PARP-1最接近同源物(在其催化域中与PARP-1具有62％的同一性)的PARP-2在不存在PARP-1酶期间的DNA修复中同样起着关键作用[Ratnam Kapil and Law Jenifer A.Clin.Cancer Res.2007，17(5)，1383-1388]。来自纽卡斯尔大学和康斯坦茨大学的科学家小组，在British Journal of Cancer2009，101(2)，256-26中，声称首次以系统的方式直接比较了PARP-1基因多态性、PARP-1蛋白的细胞水平和PARP活性并表明PARP活性除了蛋白的水平和活性位点SNP之外还取决于其它因素。

在根据Free Radical Biology&Medicine 2009，47，13-26的近期综述中表明，PARP抑制剂能够不仅用作化疗/放疗敏化剂，也可作为单药以选择性杀死在DNA修复中的缺陷而导致的癌，特别是具有乳腺癌相关基因中的突变(BRCA1和BRCA2)的癌。PARP响应氧化性DNA损伤而被活化并且耗尽细胞能量池(pool)，从而导致各种组织中的细胞功能障碍。PARP的活化也可以诱发各种细胞死亡过程，并促进与多器官功能衰竭相关的炎症反应。

最近一些研究者已经在Biochem.Pharmacol.2009，77，1348-1357中证明，PARP抑制剂结合DNA损伤诱导细胞生长抑制剂比如紫杉醇能够通过活化PI-3-激酶-Akt途径而导致有效的肿瘤治疗。

美国临床肿瘤学学会(American Society of Clinical Oncology)在佛罗里达州奥兰多举行了其年度会议(2009年5月29日至6月2日)，并在Eur.J.Cancer 2009，45，1897-1901中报道认为，来自新类型的称之为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的靶向药物的两种药物Olaparib(奥拉帕尼)和BSI-201根据两个单独的II期临床试验的结果已经证明对难以治疗的乳腺癌具有显著活性。