[发明专利]一种微生物用于降低人体腔内三甲胺水平的应用，尤其是用于治疗三甲胺尿症或细菌性阴道炎以及预防心血管疾病

说明书

本发明涉及一种微生物的应用，在至少一个包含可以生成三甲胺(TMA)的菌群的人体腔(以下简写为“人腔”)中，这些微生物可以进行TMA的代谢，从而降低人腔内的TMA水平。

本发明涉及所述微生物在肠道内用于降低TMA水平的应用。本发明的目的尤其是用于治疗三甲胺尿症，和/或降低氧化三甲胺(TMAO)的水平，从而有可能防止动脉粥样化斑块的形成，以及为预防心血管疾病提供另外的方法。

本发明还涉及用来进行TMA的代谢的酶的原位递送。

三甲胺尿症(或称为TMAU、TMA引起的尿毒症、或臭鱼综合征)是一种遗传性疾病，由于患者体内一种酶的基因缺损(含黄素单氧化酶3，FMO3)，肝脏内的TMA不能被有效地转化为TMAO。而在某些病例中，这种转化能力的缺损是阵发性的，后天获得的。从而，三甲胺在体内大量蓄积，最终随着汗液、尿液和呼出的气体排出体外，并带有浓重的鱼腥臭味。虽然没有实际的研究对此病的总体发病率进行描述，但是推测美国人群中的发病率大概就是1％这个数字。在下文中，这样的人被确定为TMA-代谢缺陷型患者。

肠道内TMA来源于食物，主要是取决于转化成TMAO的效率，食物引入的胆碱或卵磷酯(主要是蛋类、肉类、肝脏、小麦胚芽、鱼类等)。这些物质在肠道内可被肠道菌群转化成三甲胺。

此外，在具有活化的FMO3酶的人群中，TMA在肝脏内被转化为TMAO，这种代谢物会再出现在血流中。Wang等人.(《Nature》2011年第472卷7341期,第57-63页；另见《Nature》新闻与观点，2011年第472卷,第40-41页中K Rak和D J Rader的《心血管疾病》(Cardiovascular Disease))的研究发现，血液中循环的TMAOs可能造成动脉内动脉粥样化斑块的形成，从而导致心脏疾病。

细菌性阴道炎是女性发生在的一种良性病变，其发病原因是阴道内微生物菌群失衡。这种失衡是因为乳酸杆菌菌群的减少，造成主要包含阴道加德纳氏菌的厌氧菌群大量繁殖。细菌性阴道炎的主要特征是阴道脱落物或分泌液呈灰白色且带有腥臭味。这些阴道脱落物或分泌液发出腥臭味道是由于其中包含TMA(Wolrath等人，《APMIS》2002年,第110期,第819-824页；另见Wolrath等人，《APMIS》2005年,第113期,第513-516页)。

本发明还涉及所述微生物在阴道内的应用，用来降低阴道分泌液的TMA水平。本发明的目的尤其在于处理细菌性阴道炎发生时的阴道分泌液，或治疗由于局部TMA生成引起的任何紊乱或疾病，从而有可能减少阴道脱落物或分泌液散发的强烈腥臭的气味。

本发明的目的还在于一种新型的微生物，其可以用于上述应用。

产甲烷古菌是一种能在厌氧环境下产生甲烷的微生物。某些特定的古菌存在于动物的消化系统中，比如反刍类动物；也存在于特定的人群中，特别是老年人。

因此，B.Dridi(《国际微生物分类进化学杂志》(International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology)，2012年第62期，第1902-1907页)的研究团队报告称，他们分离出一种名为鲁米叶甲烷马赛里球菌(Methanomassiliicoccus luminyensis)的微生物，这种古菌可在H₂气体环境中将甲醇还原为甲烷。文中还描述了这种微生物不能在CO₂气体环境中利用三甲胺和一些其它底物生成甲烷。在A.Gorlas,《细菌学杂志》(Journal of Bacteriology),2012年9月,第194卷17期，第4745页上公开并提到了这种古菌的全部基因组序列，并且该基因组序列已经被收录进GenBank数据库，登陆号码从CAJE01000001到CAJE01000026。

目前，尤其是在人群中，能在体内利用和进行TMA的代谢的微生物，特别是古菌，还未见报道。