[发明专利]四环素局部制剂、其制备及用途

说明书

技术领域

本发明主要涉及一种药物组合物、其制备方法以及其治疗各种疾病的用途。更具体而言，本发明涉及四环素类化合物(特别是米诺环素)的稳定制剂和施用该制剂以用于在感染或炎症的治疗中局部使用以及用于皮肤、眼或神经系统疾病的治疗。

背景技术

痤疮是皮肤科临床实践中最常见的病症之一。其几乎在一定程度上影响到所有青少年和年轻成人。如Anthony Mancini所提出的，痤疮的影响并不限于皮肤——青少年和年轻成人的痤疮病变通常发生在高度情绪敏感的时间，并可能造成严重的心理痛苦、抑郁，甚至使自杀风险上升(Anthony Mancini；Incidence,prevalence,and pathophysiology of acne；Johns Hopkins Adv Stud Med,volume 8(4),100-105(2008))。

在过去的约30年间，米诺环素已成为最广泛处方的针对痤疮的口服抗生素治疗之一。其在30多年前首次被引入美国，并已有不同剂型，如胶囊、片剂、注射用冻干粉和悬浮液(现已停止使用)。米诺环素还已被配制为用于牙周病治疗的缓释粉末(PLGA微球)。在英国，盐酸米诺环素还有用于牙周病的凝胶(Dentomycin凝胶)制剂。

米诺环素具有独特的生物活性特征：它同时具有抗菌和抗炎特性。其最初作为用于各种感染性疾病的广谱抗生素推出。除抗菌活性外，米诺环素也被研究用于新的适应症，例如其在神经系统疾病中作为潜在的神经保护剂和在眼科疾病中的使用。然而，米诺环素也与某些副作用相关，特别是在长期使用和高剂量下。两篇最近的评论文章提供了对米诺环素在临床应用中的疗效和副作用的全面综述。

Leon Kircik(J of Drugs in Dermatology,Nov 2010)评论并比较了米诺环素和多西环素在中度至重度炎性痤疮患者中的疗效和安全性。

Falk Ochsendorf(Minocycline in Acne Vulgaris–Benefits and Risks,Falk Ochsendorf,American J Clinical Dermatology,2010)注意到，与第一代四环素相比，米诺环素在人群中具有更好的药代动力学特征(几乎100％的口服生物利用度)，并且与多西环素相比，其没有光毒性。但是，作者认为，与其他四环素类相比，米诺环素具有上升的严重副作用风险：例如，其在治疗第一周可能诱发影响肝、肺、肾或多个器官的过敏反应(伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应[DRESS]综合征)，并在长期治疗时可能导致自身免疫反应(系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎)。另外，与其他四环素类相比，如眩晕等CNS(中枢神经系统)症状更常与米诺环素一起报道。使用米诺环素的长期治疗也可能诱发皮肤或其他器官的色素沉着过度。取决于处方行为，痤疮丙酸杆菌对米诺环素的耐受性也会发生。该作者得出结论，考虑到米诺环素的疗效(通过口服)、其副作用特征(来自全身暴露)、耐受性、价格和替代物，其不再被认为是痤疮治疗中的一线抗菌药。

已经提出，在反复口服时，米诺环素会在皮肤结构中积聚，因而赋予其抗菌和消炎活性。如上所述，治疗持续时间和剂量受到潜在的副作用的限制。这些副作用显而易见地可直接归因于其全身性接触。全身性接触是痤疮治疗中的剂量和持续时间限制因素。

对于痤疮治疗，我们已经了解到，出于以下原因，是希望有米诺环素的局部制剂的：首先，其将在有需要的疾病部位提供米诺环素的靶向递送，其次，同时也更重要的是，局部施用将显著降低(或潜在地消除)米诺环素的全身性接触。可以合理预期的是，较低的米诺环素全身性接触将使其副作用大大降低，实现更长期治疗的可能性(长于目前口服治疗所处方的12周)，并减少一些当前与口服制剂相关的禁忌症。

目前尚未有任何商业上成功的痤疮治疗用米诺环素局部制剂的报道。开发米诺环素的局部制剂的主要挑战在于其化学性质：其在溶液形式下是不稳定的，并且也对湿气、温度和光敏感。最经常报道的杂质通过米诺环素在C-4处的差向异构而形成，其导致形成米诺环素的4-表米诺环素立体异构体，4-表米诺环素立体异构体是美国和欧洲药典中以规定限制列出的一种米诺环素相关物质。4-表米诺环素和米诺环素的结构提供如下：

因此，尚不可能配制含有稳定溶解形式的米诺环素的局部制剂。牙周局部米诺环素凝胶(Dentomycin凝胶；1％米诺环素凝胶，在英国临床使用)必须在冷藏温度存储，大概就是由于稳定性问题。以下是本领域相关技术的简要描述。