[发明专利]阳离子药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含阴离子锚定剂的持续释放脂质预浓缩物，以及包含其的药物组合物。

背景技术

持续释放制剂被设计成以预定速率释放单一剂量的药理学活性物质以便将所述物质在血流中的有效浓度保持特定时期，从而使由多剂量引起的副作用最小。

PLGA[聚(乳酸-共-乙醇酸)]是由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于持续释放的当前使用的可生物降解材料的代表。美国专利号5,480,656记载了经由PLGA在体内经过特定时期降解成乳酸和乙醇酸的方式持续释放药理学活性物质。然而，PLGA的酸性降解产物引起炎症，减少细胞生长(K.Athanasiou，G.G.Niederauer和C.M.Agrawal，Biomaterials(生物材料)，17，93(1996))。持续释放需要注射其中负载了生理学活性物质的10～100μmPLGA颗粒，但是这引起疼痛或炎症，

作为该问题的备选解决方案，国际专利公布号WO2005/117830记载了一种预制剂，其包含至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚，至少一种磷脂，和至少一种生物相容的、含氧的低粘性有机溶剂。国际专利公布号WO2006/075124中记载了另一种备选方案，其涉及包含至少一种二酰甘油、至少一种磷脂酰胆碱、至少一种含氧有机溶剂和字很少一种促生长素斯特汀类似物的预制剂(pre-formation)。这些预制剂允许药理学活性物质在体内持续释放两周以上，并且不由其聚合物系统形成乳酸或乙二酸降解，由此不引起疼痛或炎症。然而，对于所述制剂存在这样的问题：其必要的有机溶剂引起一些药理学活性物质活性的减少(H.Ljusberg-Wahre，F.S.Nielse，298，328-332(2005)；H.Sah，Y.Bahl，JournalofControlledRelease(可控释放杂志)106，51-61(2005))。另外，没有公开除由本专利申请中提及的液晶相提供的能够加强持续释放的组合物。

最后，在本发明中，本发明人对持续释放制剂的深入透彻的研究带来这样的发现：包含：a)至少一种液晶形成剂；b)至少一种中性磷脂；c)至少一种液晶硬化剂；d)至少一种阴离子锚定剂的脂质预浓缩物，其在不存在水性流体时作为脂质液相存在并且在暴露于水性流体后转变成液晶；和e)药物组合物，其除所述预浓缩物外还包含至少一种具有(+)的净电荷的阳离子药理学活性物质，所述药物组合物由于阳离子药理学活性物质与阴离子锚定剂之间的离子相互作用而表现出增强的持续释放特性。

在下文中给出与本发明相关的现有技术的描述。

国际专利公布号WO2009/024795记载了一种包含至少一种非聚合物可控释放的基质、至少一种生物相容性有机有机、至少一种肽药理学活性物质的低粘性混合物与至少一种脂溶性酸的组合物。然而，该必不可少的有机溶剂使某些药理学活性物质的活性减少，并且所述脂溶性酸不作用为典型的酸，而是目的仅在于作为溶出稳定剂，这与本发明的不同之处在于所述组合物与增强药理学活性物质的持续释放无关。

国际专利公布号WO2008/152401记载了一种用于延迟递送肽药理学活性物质的组合物，其包含至少一种带正电荷的肽离子和至少一种包含带负电荷的平衡离子的药理学活性物质的盐，和可控释放的递送赋形剂(vehicle)。然而，在该组合物中，所述可控释放的递送赋形剂可以包括生物不耐受的聚合物，如PLGA，而所述药理学活性物质限制为肽。另外，包含平衡离子的药理学活性物质的盐，即一种应用到可控释放基质上的药理学活性物质，不同于本发明，原因在于在所述可控释放基质与所述离子之间没有相互作用。

在日本专利公布号62-1239226中，记载了包含溶解或分散在溶液中的阳离子基团的药理学活性物质与透明质酸的羧酸基团发生离子交换，由此诱导药理学活性物质的缓慢的扩散。然而，即使充分考虑与粘性透明质酸相关的透明质酸与药理学活性物质的离子交换，透明质酸持续释放制剂也难以允许在降解过程中充分的持续释放。另外，考虑到持续释放机制是基于透明质酸的粘性，具有较高水溶性的药理学活性物质更加难以实现需要的持续释放。这是参考文献不同于本发明的原因。