[发明专利]用于治疗贫血的方法

说明书

本申请要求2012年10月24日提交的美国临时专利申请号61/718,128的优先权，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。

1.引言

本文提供用于治疗贫血的方法，其中所述方法包括将生长分化因子11(GDF11；亦称为骨形态生成蛋白11(BMP11))的拮抗剂给予需要所述治疗的对象。

2.发明背景

贫血是一种红细胞数减少或小于正常量或血液中的血红蛋白功能降低的疾病。贫血是最常见的血液病症。

贫血可能由无效红细胞发生(ineffective erythropoiesis)引起。如果发生有效红细胞发生但成熟的红细胞不能以适当的速率发育，则存在无效红细胞发生。在达到红细胞成熟期之前，祖细胞进行细胞凋亡。贫血还包括血红蛋白的氧结合能力降低。

地中海贫血是一种无效红细胞发生的形式。在地中海贫血中，无效红细胞发生的特征在于成熟中的有核类红细胞(erythroid cell)凋亡。具体地说，β地中海贫血(beta-thalassemia)是一种特征在于血红蛋白(或Hgb)合成缺陷导致红细胞成熟和产生受损的疾病。所述减少主要被认为是由于在红细胞分化的晚嗜碱性(late basophilic)/多染性成红细胞(polychromatic erythroblast)期红细胞分化和凋亡异常加速所致，导致了成熟红细胞产生的总体降低。β地中海贫血的特征在于细胞过多的骨髓腔隙，在腔隙中异常成红细胞蓄积，并进行凋亡，导致了全身性贫血。

转化生长因子β(TGF-β)家族(该家族包括TGF-β、激活素、骨形态发生蛋白(BMP)和生长分化因子(GDF))包括已知在发育和组织稳态两者中调节多个细胞过程的分泌的蛋白质。在各种模型系统中，TGF-β1、激活素A、BMP-2和BMP-4全都与红细胞发生的调节有关。TGF-β1既抑制又促进红细胞分化，这取决于特定情况；激活素A显示是促红细胞分化剂，而BMP-4在鼠模型中参与应激红细胞发生和从急性贫血中恢复。BMP-2作用于早幼类红细胞以增加获自经动员的外周血或骨髓CD34+细胞的样品的集落形成。这些生长因子中的一些的异常高的水平与各种血液病有关。例如，高水平的GDF-15通常不是正常红细胞发生的特征，但在无效红细胞发生的情况下，GDF-15表达升高。

TGF-β超家族包括30多种蛋白质，并仅通过少数受体和信号转导途径发出信号，表明了其作用的固有混杂性和丰余性。此外，在任何指定的组织中，可发现几种不同的配体，而且据推测，通过受体的重叠亚型发生信号转导，使将特定配体与其功能相关联的能力复杂化。GDF11是GDF亚家族的成员，与GDF8(亦称为肌肉生长抑制素)有约90％氨基酸同源性。两者可结合激活素IIA型和B型受体，并激活Smad 2/3信号转导途径。GDF11在发育中起重大作用，参与肌肉、软骨、骨、肾和神经系统的形成，同时在成人组织中，在胰腺、肠、肾、骨骼肌、脑和牙髓中检出GDF11。还可在循环中发现少量的GDF-11。然而，迄今仍没有描述GDF-11在红细胞发生中的作用的证据。

激活素的II型受体还可结合GDF11。已鉴定出两种相关的II型受体ActRIIa和ActRIIb(Mathews和Vale,1991,Cell 65:973-982；Attisano等,1992,Cell 68:97-108)。除GDF11以外，ActRIIa和ActRIIb可与几种其它的TGF-β家族蛋白质在生物化学上相互作用，包括BMP7、Nodal、GDF8和激活素(Yamashita等,1995,J.Cell Biol.130:217-226；Lee和McPherron,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98:9306-9311；Yeo和Whitman,2001,Mol.Cell 7:949-957；Oh等,2002,Genes Dev.16:2749-54)。ALK4是激活素，特别是激活素A的主要I型受体，而ALK-7也可用作激活素，特别是激活素B的受体。