[发明专利]对映异构体纯的7-(2’-三甲基甲硅烷基)乙基喜树碱的全化学合成的方法

说明书

技术领域

本发明涉及对映异构体纯的7-(2'-三甲基甲硅烷基)乙基喜树碱(BNP1350；卡仑尼替星(Karenitecin)；Cositecan)的全化学合成的全合成的新化学策略。

背景技术

I.喜树碱(CPT)和初期临床试验

喜树碱(CPT；IUPAC命名：(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪并(indolizino)[1，2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮)及一些其类似物已经显示出具有不同程度的抗肿瘤活性。目前，美国的食品药品管理局(FDA)和全球一些其他区域的其它管理机构已经批准了两种CPT类似物(伊立替康和拓扑替康，如下所讨论的)用于治疗用途，用于各种形式的实体肿瘤。

最初在1966年由Wall等从喜树(Camptotheca accuminata)(蓝果树科，Nyssaceae family)分离出CPT，喜树是一种中国红豆杉。参见，Wall,M.E.等,Plant chemotherapeutic agents.I.The Isolation and Structure of Camptothecin,a Novel Alkaloidal Leukemia and Tumor Inhibitor from Camptotheca Acuminata.J.Am.Chem.Soc.88:3888-3890(1966))。

最初分离的喜树碱(CPT)的结构显示如下：

喜树碱(CPT)

到了19世纪70年代早期，CPT已经达到了I期和II期临床试验，尽管发现其具有抗肿瘤活性，但存在着许多与其使用相关的有害生理学副作用。副作用包括，但不限于，严重且不可预测的骨髓抑制、胃肠道毒性、出血性膀胱炎、脱发、腹泻、恶心、呕吐等。这些在早期临床研究期间中发现的毒性使得药物在该时间段中是“难以控制的”。参见Muggia,F.M.；et al.,Phase I Clinical Trial of Weekly and Daily Treatment With Camptothecin(NSC-100880):Correlation With Preclinical Studies.Cancer Chemother.Rep.56:515-521(1972)；Schaeppi,U.等,Toxicity of Camptothecin(NSC-100880).Cancer Chemother.Rep.5:25-36(1974)。

为了证实本发明的实用性和新颖性，将有益地参与简述涉及用非肠道方式给药进行人临床试验的公开文献。CPT的物理化学研究发现闭合E-环内酯形式的CPT在水中具有非常差的溶解度(即，溶于1ml水中的约0.1μg药物)。另外，在两种CPT对映异构体中，发现天然存在的(S)-异构体比(R)-异构体更有效。参见，例如Motwani,M.V.等,Flavopiridol(Flavo)Potentiates the SN-38-Induced Apoptosis in Association with Downregulation of Cyclin Dependent Kinase Inhibitor p21waf1/cip1 in HCT116 Cells.Proc.Am.Assoc.Cancer Res.41:32-43(2000)。这些各种类似物的不同性质是由CPT的核心结构上的不同化学取代基所引起的。