[发明专利]迫位原醇

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年12月20日提交的美国临时申请第61/740,197号的优先权和益处，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

黄斑变性是进行性失明的主要原因。黄斑是视网膜的中心区域并且含有处理高视敏度中心视力的凹窝。黄斑变性是在黄斑中的神经变性疾病，其进行性地导致通过凹窝视锥光感受器处理的中心视力、通过视杆光感受器处理的夜间视力以及在日光(视锥)与黑暗(视杆)两者的条件下的暗适应中的缺陷。

存在多种形式的黄斑变性。干性年龄相关性黄斑变性(Dryage-relatedmaculardegeneration，AMD)是初始并且最常见的形式，并且其首次在中年或之后出现。其临床症状包括底部自发荧光(fundusauto-fluorescence，FAF)增加和称为柔软脉络膜小疣的细胞外沉积物的形成，这两者都是由在视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelial，RPE)细胞中的脂褐质积聚(如下文所论述)导致的。约40％的干性AMD患者进展到所述疾病的晚期形式，其称为地图状萎缩(geographicatrophy，GA)，继发于干性AMD，通过由RPE细胞和相邻视网膜光感受器细胞的局部死亡所导致的一或多个萎缩性视网膜病变来表征。另外10％的干性AMD患者进展到湿性AMD，其是通过从脉络膜到视网膜中的新生血管生长来表征，所述新生血管生长破坏视网膜组织并且从而破坏视觉功能。最终，出现黄斑变性的早发形式，其称为斯塔加特氏病(Stargardt'sdisease)，其首次在青少年和年轻成人中出现。斯塔加特氏病被认为具有与干性AMD相同的病因，但其不在其进展时涉及脉络膜新生血管形成。

多种证据表明，黄斑变性是由在RPE细胞中的天然存在的被称为A2E的双类视黄素化合物积聚导致的(J.R.斯派罗(J.R.Sparrow)等人,磷脂满足全反式视黄醛：RPE双类视黄素的制造(Phospholipidmeetsall-trans-retinal:themakingofRPEbisretinoids),脂质研究杂志(J.LipidRes.),2009年8月7日)。A2E是来自全反式视黄醛(all-transretinaldehyde，RAL)与磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)的反应的细胞毒性产物，所述磷脂酰乙醇胺是在光感受器外节的盘膜中发现的膜磷脂。与PE反应的RAL从视觉周期逃逸(图1中的步骤3b)，所述视觉周期是在眼睛后部的代谢途径。视觉周期(i)将来自醇(视黄醇)的维生素A转化成供光转导使用的光反应性醛(11-顺式-视黄醛)，所述光转导是通过光感受器细胞外节中的视蛋白蛋白质实现，并且(ii)在光转导之后将RAL转化成视黄醇。随着RAL从视觉周期逃逸，A2E前体在光感受器外节中可逆地形成，所述A2E前体被相邻RPE细胞在白天脱落(shedding)之后摄取。在A2E生物合成中的最后并且不可逆的步骤在RPE细胞溶酶体的酸性环境中发生。

随着A2E在RPE细胞中积聚，其通过多种机制(包括溶酶体失效和氧化应激)逐渐使所述RPE细胞中毒。溶酶体失效导致称为脂褐质的未消化细胞碎片的积聚，所述未消化细胞碎片含有A2E并且可以通过FAF成像临床上检测。氧化应激在GA中通过细胞凋亡机制导致RPE细胞死亡，并且通过RPE细胞触发VEGF信号传导，其导致脉络膜新生血管生长，所述脉络膜新生血管生长是湿性AMD的标志。补体级联被脉络膜小疣中的氧化A2E活化并且通过发炎性途径导致进一步病变。随着RPE细胞恶化，其失去其参与视觉周期的能力并且不能够为光感受器提供正常视觉功能所需的代谢支持。随着这种代谢支持被撤离，光感受器无法更新其脱落的外节并且视觉功能逐渐丧失。通过药理学上减少A2E形成，RPE细胞可以从A2E毒性恢复并且恢复其对光感受器细胞的正常代谢支持。

PCT公开案WO2006/127945公开了已经显示减少A2E形成的化合物和组合物。那些化合物经设计以抑制A2E生物合成，所述抑制是通过减少可用于与光感受器外节中的PE反应的游离RAL的量来实现。然而，仍然需要更有效的化合物。本申请解决那一需要。

发明内容

本发明涉及用于治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的化合物、医药组合物以及方法，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。

本发明涉及一种式(I)化合物：