[发明专利]用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂，其包含生长激素促分泌素受体激动剂作为活性成分。

背景技术

肌萎缩性侧索硬化(在下文中，被称作ALS)，即成年人的最常见运动神经元病，是涉及上运动神经元和下运动神经元的选择性和系统性死亡的神经变性疾病。作为运动神经元死亡的结果，发生上肢和下肢的肌萎缩和肌无力，而在大多数情况下，所述疾病的进展也涉及延髓性麻痹症状诸如言语或吞咽困难和呼吸肌麻痹。ALS主要发生在中年人或老年人中。该疾病如此严重，以致于许多患者在发病以后2-3年内死于呼吸衰竭，除非使用呼吸机进行呼吸管理。尽管存在肌肉（包括呼吸肌）的系统性萎缩和无力，但高阶功能诸如智力和感觉得到维持(非专利文献1)。

Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)基因被视作ALS的成因基因之一。在携带从ALS患者分离的突变体SOD1基因的转基因小鼠或大鼠中，已经发现，运动神经元在成熟以后选择性地死亡且骨骼肌萎缩或肌无力发生，从而导致死亡，如在人ALS的病理学中的那样。这些携带突变体SOD1基因的转基因小鼠或大鼠已经被确认为ALS动物模型并常规地用在ALS的病理学分析或该疾病的治疗剂的搜索中。具体地，使用表达通过用Ala (A)置换93-位处的Gly (G)而从人SOD1衍生出的突变蛋白的转基因小鼠（即，携带突变体SOD1基因(G93A)的转基因小鼠(在下文中，被称作SOD1^G93A小鼠)）的研究已经成为最先进的，并且欧洲ALS/MND组推荐使用这些动物的评价(非专利文献2)。

目前全世界被批准用于ALS的唯一治疗剂是利鲁唑。该药物拮抗谷氨酸盐毒性，该毒性据报道是ALS发病的引起因素之一。但是，该药物会产生仅几个月的生命延长作用，且因而仅仅在有限程度上是有效的(非专利文献1)。

葛瑞林是被发现为生长激素促分泌素受体(在下文中，被称作GHS-R)的内源性配体的肽激素(非专利文献3)。葛瑞林会促进人类和动物中的生长激素(在下文中，被称作GH)分泌(非专利文献4, 等)。

已知GH会促进肝脏和骨骼肌中的胰岛素-样生长因子-1 (在下文中，被称作IGF-1)产生，而IGF-1已知是运动神经元的营养因子。将含有IGF-1基因的重组AAV4病毒载体注射进SOD1^G93A小鼠的侧脑室中，会显著延长它们的存活期并显著抑制运动功能和肌肉强度的下降(专利文献1)。尽管该报道表明这样的效应通过IGF-1在脑中的强迫表达而实现，但是人IGF-1在SOD1^G93A小鼠的骨骼肌中的过表达对运动神经元死亡或存活期没有影响(非专利文献5)。当在临床试验中将GH或IGF-1施用给ALS患者时，GH治疗是无效的(非专利文献6)，且IGF-1对ALS患者的肌肉强度、功能结果和存活期中的任一种没有表现出效力(非专利文献7)。因而，周围GH或IGF-1系统的活化对于ALS而言是无效的。葛瑞林也会促进从脑下垂体分泌GH和增加血液中的GH浓度(例如，非专利文献3和4)，但是不知道具有增加脑或脊髓中的IGF-1的作用。因此，不确定葛瑞林是否对于ALS的病理学而言是有效的。

并且，葛瑞林是唯一已知的周围促进食欲肽，据报道其会增加人类和动物中的食物摄入(例如，非专利文献4)。ALS是涉及由运动神经元死亡引起的骨骼肌萎缩和肌肉强度减小的疾病，从而导致死亡。葛瑞林的施用可以增加食物摄入并由此维持体重或骨骼肌质量。但是，葛瑞林的这种作用和运动神经元死亡的抑制之间的关联是未知的。因此，不确定葛瑞林是否对于ALS的病理学而言是有效的。

在ALS患者中，具有高血液LDL/HDL比率并表现出高脂血症的患者已经被报道会表现出比其它ALS患者长至少12个月的存活期，从而指示高脂血症是ALS患者的存活的预后因素(非专利文献8)。同样地，具有高血液胆固醇或甘油三酯浓度的ALS患者已经被报道具有良好的预后(非专利文献9)。

根据一篇报道，葛瑞林向小鼠的施用对它们的血液甘油三酯浓度没有影响，但是会增加血液总胆固醇浓度(非专利文献10)。根据另一篇报道，葛瑞林可用于治疗高脂血症(专利文献2)。

并且，给具有慢性呼吸炎症的患者重复施用葛瑞林3-周，会改善他们的体重或营养状态，但是对血液胆固醇浓度没有影响(非专利文献11)。

如上所述，关于葛瑞林对血液胆固醇或甘油三酯的影响，尚未得到明确的发现。