[发明专利]自10-脱乙酰巴卡丁III以高收率制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体

权利要求书

1.卡巴他赛的制造方法，其包括：

(1)使化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III与甲硅烷基化剂反应而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体的阶段；

(2)将化学式3的中间体的10-位置的羟基甲基化而得到化学式4的中间体的阶段；

(3)将化学式4的中间体的7-位置的羟基脱保护而得到化学式5的中间体的阶段；

(4)将化学式5的中间体的7-位置的羟基甲基化而得到化学式6的中间体的阶段；

(5)将化学式6的中间体的13-位置的羟基在化学式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯化而得到化学式7的中间体的阶段；及

(6)将化学式7的中间体用酸处理而得到化学式1的卡巴他赛的阶段；

在所述化学式中，

Ac表示乙酰基；

Me表示甲基；

Ph表示苯基；

M表示甲硅烷基化的自由基。

2.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中

甲硅烷基化剂选自：三烷基甲硅烷基化剂，二烷基芳基甲硅烷基化剂，烷基二芳基甲硅烷基化剂，三芳基甲硅烷基化剂及这些的组合，

烷基是直链或支链的碳原子数1～4的烷基，

芳基是碳原子数6～10的芳基。

3.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中甲硅烷基化剂选自：氯三乙基硅烷，t-丁基二甲基甲硅烷基氯，t-丁基氯二苯基硅烷及这些的组合。

4.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中第(1)阶段的甲硅烷基化反应在极性或非极性有机溶剂中，在碱的存在下施行。

5.权利要求4的卡巴他赛的制造方法，其中

极性有机溶剂选自：碳原子数1～5的醇，乙腈，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，1,4-二噁烷及这些的组合，

非极性有机溶剂选自：二乙基醚，甲苯，苯，己烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿及这些的组合。

6.权利要求4的卡巴他赛的制造方法，其中碱选自：吡啶，嘧啶，三乙基胺，二乙基胺，异丙胺，N,N-二甲基氨基吡啶，二异丙胺，二异丙基乙基胺及这些的组合。

7.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中羟基的甲基化反应使用选自二甲基硫酸酯，甲基碘及三甲基氧鎓四氟硼酸盐的1种以上的甲基化剂施行。

8.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中羟基的脱保护反应使用酸、或者酸和有机溶剂的混合物施行。

9.权利要求8的卡巴他赛的制造方法，其中酸物质选自：卤化氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，氨基磺酸，过氯酸，铬酸，亚硫酸，亚硝酸，卤化酸，甲酸，乙酸，草酰乙酸，丙酸，草酸，乙醇酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丁酸，三氟乙酸及这些的组合。

10.权利要求8的卡巴他赛的制造方法，其中有机溶剂是碳原子数1～4的直链或分支型醇。

11.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中在第(1)～第(5)阶段，各阶段的中间体通过结晶化方法得到，此后不经另外的纯化而用于随后阶段。

12.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中还包括纯化在各阶段收获的物质的一个以上的阶段。

13.下示化学式4的化合物：

在所述化学式4中，

Ac表示乙酰基；

Me表示甲基；

M表示甲硅烷基化的自由基。

14.权利要求13的化合物，其中

M是三烷基甲硅烷基，二烷基芳基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，

烷基是直链或支链的碳原子数1～4的烷基，

芳基是碳原子数6～10的芳基。