[发明专利]MEK抑制剂的制备和包含MEK抑制剂的制剂

说明书

本发明涉及用于制备6‑(4‑溴‑2‑氟苯基氨基)‑7‑氟‑3‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酸(2‑羟基乙氧基)‑酰胺的方法、用于制备结晶6‑(4‑溴‑2‑氟苯基氨基)‑7‑氟‑3‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酸(2‑羟基乙氧基)‑酰胺的方法以及适用于所述方法的中间体。本文还提供包含此结晶化合物的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请主张2012年10月19日提交的美国临时申请61/716,169号的优先权，该案的内容通过引用整体并入本文中。

发明领域

本文提供用于制备6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法、用于制备结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法以及适用于所述方法的中间体。本文还提供包含此结晶化合物的药物组合物。

背景

生长因子介导的增殖信号自细胞外环境经由若干路径(包括RAS/RAF/MEK路径)传输至细胞核。RAS/RAF/MEK激酶信号转导路径经由酪氨酸受体激酶(RTK)与其相应的同源配体的初始细胞外结合和由所述配体刺激来活化。在RTK细胞溶质域中的特定酪氨酸残基自体磷酸化时，Grb2-Sos复合物易位至质膜，且使无活性RAS·GDP转化为活性RAS·GTP。Grb2停靠蛋白与活化的激酶或磷酸化的受体相关蛋白之间的相互作用由识别特定磷酸酪氨酸序列的信号传导蛋白的Src同源(SH2)结构域介导。RAS在鸟苷5'-三磷酸(GTP)结合后经历构形变化且引起RAF-1募集至细胞质膜，在此处RAF-1由若干激酶磷酸化且同时在关键残基处由蛋白磷酸酶-2B二磷酸化。活化的RAF磷酸化活化环中两个丝氨酸残基上的促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)，此导致此蛋白激酶活化。MEK接着使细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化和活化，使得其易位至细胞核，在此处其磷酸化转录因子，从而使多种基因表现。

RAS/RAF/MEK信号转导路径在大约1/3的人癌症中通常因导致异位蛋白活化的突变而失调。此失调又导致多种细胞变化，所述变化对于癌症表型的病因学和维持不可或缺，包括(但不限于)促进增殖和逃避细胞凋亡(Dhillon等人,Oncogene,2007,26:3279-3290)。因此，开发RAS/RAF/MEK信号转导路径的关键成员的小分子抑制剂已成为制药工业和肿瘤学界内集中致力的主题。

MEK为RAS/RAF/MEK路径中的主要蛋白，其针对细胞增殖和存活传导信号，且经常在RAS或RAF致癌基因中或生长受体酪氨酸激酶中具有突变的肿瘤中活化。MEK为RAS/RAF/MEK路径中的关键参与者，因为其在RAS和RAF下游。尽管MEK1和MEK2蛋白在癌症中仅很少突变(Murugan等人,Cell Cycle,2009,8:2122-2124；Sasaki等人,J.Thorac.Oncol.,2010,5:597-600)，但还是因其中心位置在RAS/RAF/MEK信号转导路径信号传导级联内而针对小分子抑制作用来开发其抑制剂(Fremin和Meloche,J.Hematol.Oncol.,2010,3:8)。近来，强效MEK抑制剂无法在临床试验中在患有晚期非小细胞肺癌的患者中证实功效(Haura等人,Clin.Cancer Res.,2010,16:2450-2457)。在此试验中失效的原因尚不清楚。