[发明专利]取代的三唑硼酸化合物

说明书

发明领域

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的炎性疾病或障碍的有机化合物，并且特别涉及用于治疗类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病(IBD)的取代的三唑硼酸化合物，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为LMP7抑制剂的用途。

发明背景

LMP7是免疫蛋白酶体的必需组分，其主要在免疫细胞中表达，例如T/B淋巴细胞和单核细胞以及暴露于炎性细胞因子包括IFN-γ和TNFα的非免疫细胞。免疫蛋白酶体在抗原肽所有组成成分的传代和成形MHC I类限制的CD8+T细胞应答中起关键作用。Moebius J.等人，European Journal of Immunology.2010；Basler,M.等人，Journal of Immunology.2004.3925-34。新出现的数据表明LMP7还调节炎性细胞因子产生和免疫细胞功能，这种调节作用超过对MHC I类介导的抗原呈递的调节。

已经显示小分子LMP7抑制剂PR-957有能力阻断Th1/17分化、B细胞效应器功能和炎性细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-23)产生。Muchamuel T.等人，Natural Medicine.2009.15,781-787；Basler M.等人，Journal of Immunology.2010,634-41。

此外，已经证实用PR-957阻断LMP7在几种临床前自身免疫疾病模型中产生治疗益处。首先，经证实PR-957在小鼠CAIA和CIA关节炎模型中显著减少了疾病评分，其标志为显著地减轻了炎症和骨侵蚀。Muchamuel T.等人，Natural Medicine.2009.15,781-787。此外，PR-957降低了MRL/lpr狼疮倾向小鼠模型中血浆细胞数量和抗-dsDNA IgG的水平，并且防止了这些小鼠中疾病进展。Ichikawa HT等人，Arthritis&Rheumatism.2012.64,493-503。此外，PR-957减轻了DSS-诱导的小鼠的结肠炎模型中的炎症和组织破坏。Basler M.等人，Journal of Immunology.2010,634-41。最终，还显示LMP7敲除小鼠防止了IBD模型中的疾病。Schmidt N.等人，Gut 2010.896-906。

这些数据一起强烈地表明LMP7活性与B/T淋巴细胞功能和炎性细胞因子产生紧密相关，所有这些均为临床上经验证的类风湿性关节炎、狼疮和IBD发病机制的靶标/途径。因此，现存的数据已经提供了靶向LMP7的用于自身免疫疾病适应证的强有力的理论基础。由于在慢性疾病如自身免疫性中长期利用共价抑制剂的潜在倾向性，所以共价可逆或非共价小分子LMP7抑制剂对于自身免疫疾病适应证而言是高度需要的。

发明概述

本发明提供了式(I)化合物：

其中：

R¹、R^1’和R^1”各自独立地是氢、烷氧基、卤素或-CF₃；并且

R²是C_1-7烷基或苯基；

或其可药用盐。

本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。

特别地将所有引述或信赖的对比文件引入本文作为参考。

发明详述

除非另有指示，否则将本说明书和权利要求中使用的下列具体术语和短语定义如下：

术语“部分”是指通过一个或多个化学键连接至另一个原子或分子，由此形成分子部分的化学键合的原子的原子或基团。例如，式I的R变量是指通过共价键连接至式I的核心结构的部分。

就涉及的带有一个或多个氢原子的特定部分而言，术语“取代的”是指如下事实：该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代。例如，术语“被卤素取代的C_1-7烷基”是指如下事实：C_1-7烷基(如下所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。

术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的脂族直链或支链饱和烃部分。在特别的实施方案中，烷基具有1-10个碳原子，更特别地，烷基具有1-7个碳原子。