[发明专利]孕烯醇酮的3-(4’-取代的)-苄基-醚衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及合成的刺激神经组织的类固醇，更具体地，涉及合成的孕烯醇酮衍生物及其在治疗人体或动物体的方法中的用途。

背景技术

在肾上腺和性腺中合成的各种类固醇能够调节CNS中的神经元兴奋性。对于这些化合物，已产生术语“刺激神经组织的类固醇”(Majewska等,1986)，或脑可以重新合成的“神经类固醇”(Baulieu,1991)。

很久之前就已公认类固醇激素在动物和人类中具有镇静、麻醉和抗咬合的性质(Aird,1944；Aird和Gordan,1951；Gyermek等,1967；Green等,1978)。过去二十年间的研究揭示黄体酮和去氧皮质酮分别充当内源性神经类固醇别孕烯醇酮(5α-孕烷-3α-ol-20-酮)和THDOC(5α-孕烷-3α,21-二醇-20-酮)的前体(Reddy,2003；2009a)。睾丸激素衍生的雄激素例如二氢雄甾酮(5α-雄甾烷-3α,17β-二醇)和雌二醇可以被认为是神经类固醇(Reddy,2008)。通常，神经类固醇的急性效应与和传统的调节基因转录的类固醇激素受体的相互作用无关。此外，神经类固醇本身在胞内类固醇受体中无活性。它们主要通过与神经元的膜受体(主要是GABA-A受体)和离子通道的相互作用调节脑兴奋性(Lambert等,2003；Reddy,2003；Akk等,2009)。

除其刺激神经组织的性质已被描述的内源性类固醇例如孕烯醇酮硫酸酯、DHEA-S、雌二醇或黄体酮之外(Paul和Purdy,1992；Rupprecht,1997)，最近已经开发合成类固醇，其具有与它们的内源性对应物相同的调节各种G蛋白偶联受体和配体门控离子通道的特征(Gasior等,1999)。

评估了一些显示出较好的药代动力学和功效的合成神经类固醇的镇静和抗焦虑(米那索龙)、麻醉(alphaxolone)和抗癫病(加奈索酮)的作用。

然而，刺激神经组织的类固醇的不同体内作用是由于天然和合成类固醇缺乏特异性，它们不能只结合一个神经递质受体，而是结合几个神经递质受体。刺激神经组织的类固醇的代谢以及较之其前体显示出不同的药理学特性的代谢物也是造成单个类固醇的多样作用的原因。由于其代谢，至今没有开发出显示出唯一的受体特异性或避免副作用的天然存在或合成的类固醇的衍生物。

发明简述

在天然存在的类固醇中，描述孕烯醇酮体内作用的研究非常少，但是它们提出这种类固醇有有益的作用。已表明施用孕烯醇酮降低大鼠大脑皮层和海马中尖锐损害后神经胶组织的形成(Garcia-Estrada等,1999)。在海马细胞系(HT-22)培养物中显示孕烯醇酮防止谷氨酸和蛋白质β淀粉状蛋白引起的毒性(Gursoy等,2001)。此外，也提出孕烯醇酮能增强记忆性能(Mathis等,1994)。然而，通常将孕烯醇酮的这些作用归因于孕烯醇酮的下游代谢物，其本身被认为是下游的活性类固醇的无活性前体。因此，孕烯醇酮对作为GABA和兴奋性氨基酸受体的刺激神经组织的类固醇的主要目标没有作用。

最近，本发明人表明孕烯醇酮充当具有不同于邻位拮抗剂(orthostericantagonist)和不同于其他刺激神经组织的类固醇的药理学特征的人CB1受体抑制剂，其表明孕烯醇酮的非特异性和不期望的作用小于CB1的邻位拮抗剂和其他刺激神经组织的类固醇(专利申请PCT/EP2012/059310，以WO2012/160006公开；Vallée等,2013)

考虑到孕烯醇酮是脑和其他器官中类固醇合成的第一步骤，孕烯醇酮被认为不是用来衍生合成的刺激神经组织的类固醇的良好目标。

事实上，这种孕烯醇酮衍生物具有被代谢的高风险。产生的代谢物可以显示出较之其前体不同的药理学特征并产生副作用。

本发明人发现，由孕烯醇酮衍生的包含3-苄氧基基团(取代或非取代)的分子不能转化为具有促妊娠、产生雄性征、雌激素和糖皮质激素的活性的代谢物。因此，利用不转化为或基本上不转化为孕烯醇酮代谢物的这些孕烯醇酮衍生物来避免副作用。

因此，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R1是：

C1-8烷基，

C1-8烷氧基，

CN，

NO₂，

氨基，

COOH，

COOCH₃

OH，

N₃，

或

卤素