[发明专利]螺环异噁唑啉衍生物的合成

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备具有杀寄生物活性的螺环异噁唑啉衍生物的改良方法。螺环异噁唑啉衍生物具有针对昆虫及螨的优良活性并且毒性低，这使它们特别适用于家畜。

背景技术

如早期申请WO2012/120399中所述，使用取代基，也就是保护基制备螺-氮杂环丁烷异苯并呋喃衍生物以阻断或保护化合物上的胺基团。例如，非限制性胺保护基包含酰基、酰氧基、二苯甲烷、及苄基氨基甲酸根。在酸性条件下完成BOC保护基的移除，随后进行偶合反应以得到手性酰胺。并且，用于制备(S)-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)–2-(甲基磺酰基)乙酮的结晶形式的方法在PCT/US2013/56945中得到充分的阐述。

本发明提供一种用于制备甲基磺酰基乙酮螺[氮杂环丁烷-3,1-异苯并呋喃]异噁唑啉衍生物的改良方法。使中间物胺的苯磺酸盐中和并随后与硝基苯磺酰基乙酸酯反应物发生简单的偶合反应。

发明内容

本发明阐述了一种用于制备式1的甲基磺酰基乙酮螺[氮杂环丁烷-3,1-异苯并呋喃]异噁唑啉衍生物的改良方法

其中R^1a、R^1b、及R^1c各自独立地选自氢、卤素、或CF₃；以及“＊”表示手性中心。

在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R^1a、R^1b、及R^1c各自独立地为卤素的式(1)化合物的方法。

在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R^1a、R^1b、及R^1c各自独立地选自氟及氯的式(1)化合物的方法。

在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R^1a及R^1c各自为氯以及R^1b为氟的式(1)化合物的方法。

在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R^1a、R^1b、及R^1c中至少一个是CF₃的式(1)化合物的方法。

在本发明的另一方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1a)化合物

其中“＊”、R^1a、R^1b、及R^1c如文中所述，并且X是一种酸加成盐与式(2)化合物反应进行

其中R²为氢、卤素、或硝基，以及m是整数1、2、3、4、或5，并且其中R²中至少一个是卤代或硝基，条件是R²中只有一个是硝基。

在本发明的又一方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使其中“＊”、R^1a、R^1b、及R^1c如文中所述的式(1a)化合物与式(2a)化合物反应进行

在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使其中“＊”如文中定义的式(1a1)化合物

与其中R²及m如文中定义的式(2)化合物反应进行。

在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1a1)化合物与式(2a)化合物反应进行。

在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(3)化合物的方法

该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1b1)化合物

与其中R²及m如文中定义的式(2)化合物反应进行。

在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(3)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1b1)化合物与式(2a)化合物反应进行。