[发明专利]基于布洛芬钠二水合物的药用含片

说明书

本发明涉及被吸吮的，具有固体一致性，且旨在溶解于口腔的药用含片(pastilles médicamenteuses)，其至少包含布洛芬钠二水合物形式的布洛芬作为活性成分。

口咽区的炎症性和疼痛性疾病使患者失去能力，能够合理预期的是药典无助于提供快速、有效和足够持久的缓解，同时限制副作用。这些口咽疾病具有多种起源，发生于口腔底部和侧面的黏膜上的前部，或咽黏膜上的后部。口咽区是通过空气和食物途径带入的所有细菌和刺激性物质的经常的和优选的进入方式。这个区域也是优选开展细菌种群、或者多或少的病原性病毒循证治疗它们所造成的炎症的位置。这些炎症可能多多少少有些重要和无效，从局部不适的简单感觉变为口疮病产生类型的宏观可见的损伤的存在。通常没有主要的临床信号例如与这类炎症相关的发烧或神经节的形成。

目前的治疗包括局部施用抗炎和/或止痛产品：喷雾剂、被吸吮的含片、漱口剂。可利用的药物非常有限，因为许多用作药物的产品已经消失，换言之许多已经获得上市许可的组合物已经消失。因此，包括酶类、溶解酶、木瓜蛋白酶、接触麻醉剂和局部抗生素的组合的产品已经失去它们的上市许可。产品如麻醉剂缓解疼痛而非治疗起因，并且隐藏炎症的真实情况。一个解决方案在于使用强大的抗炎药物，其缓解疼痛同时还治疗其相关的炎症。这类活性成分通过消化途径施用，并具有所有相关的缺点。

因此，该活性成分不得不在全身代谢，由此导致分子在所有器官和组织中普遍扩散。该宽泛扩散大部分是无用的，因为治疗100％的身体从而治疗口咽区内的2％。因此，出现了数种问题，其不总是容易解决。第一种是考虑到身体内的稀释和分散，不得不施用充足的剂量，从而使得到达受影响区域的显著活性成分充分有效。第二种涉及在分子作用于其靶点和患者感受到益处之前由于身体内的代谢和分布导致的延迟时间。第三种困难是由于活性分子的这种大量扩散可能引起身体内导致已知副作用的后果。

非甾体抗炎药如布洛芬已经广泛用于治疗急性疼痛很多年。它们作用于炎症的介质，即组织酶，特别是环氧合酶1和2以及前列腺素。在炎症情况下，布洛芬或2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸已经被用作镇痛剂很长时间。在急性和慢性炎症中，布洛芬对不同炎症途径和细胞系统具有多种作用。布洛芬和其它非甾体抗炎药的主要的药效动力学作用涉及控制急性疼痛、发烧和急性炎症反应。布洛芬施用于人类超过40年，这使得人们非常熟悉该非甾体抗炎药的所有优点和缺点，因此布洛芬是以另一种药物形式使用的理想的候选物。布洛芬可以以包含200至400mg的强剂量片剂的形式施用(Schachtel等人,1994,Cli.Pharmacol.Ther.,55:464-470)。最近的Meta分析显示布洛芬(400mg)在咽炎疼痛缓解中相比于对乙酰氨基酚(1000mg，扑热息痛)的显著优越性(Frye等人,2011,J.Fam.Pract.,60:293-294)。在这些相对高的剂量下可能出现不良副作用。布洛芬的主要副作用为胃炎、口腔炎、腹痛甚至消化管中的溃疡、黄疸、头痛、耳鸣、嗜睡，并且也可能发生混乱。最后，还可以观察到过敏性皮疹和哮喘。因此，已经观察到由这类分子的吸收产生的或者可能由这类分子的吸收产生的副作用可以比疼痛和口咽炎症更坏，所述分子本身为局部无效的。

因此，存在以合适药物形式局部施用活性分子的医疗需求，所述药物形式能够尽可能快速地作用于口咽疾病并且使不良作用最小化。已经选择了非常公知的产品，布洛芬，来使安全问题最小化。另一种非甾体抗炎药，氟比洛芬，已经被描述于这种情况中(WO 2006/092569)。相比于氟比洛芬4小时的半衰期，布洛芬更短的半衰期(约2小时)对于局部治疗是有利的，因为这意味着在白天期间可以采用数个剂量，因此其提供更多缓解患者的机会，从而对需求者有更好的吸收剂量。

两种药物形式看起来适合于局部治疗，即被吸吮的含片和药用片剂。被吸吮的含片公开于许多专利申请中，例如基于布洛芬赖氨酸盐的含片(FR 2865648)。然而，这些被吸吮的含片可以产生问题。在被完全溶解前它们可以被吞咽，并且归因于药物摄食的问题随之产生(由于喉咙阻碍产生的阻塞、窒息)。而且，这些缺点可能引起治疗的终止。对老年人和儿童而言这些问题特别重要。这就是为什么选择含片作为药物形式。