[发明专利]1-[1-(苯甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-吡咯烷-2-甲腈衍生物

说明书

本发明涉及具有药理活性的式(I)的1‑[1‑(苯甲酰基)‑吡咯烷‑2‑羰基]‑吡咯烷‑2‑甲腈衍生物，制备这类化合物的方法，包含其的药物组合物及其在治疗和/或预防认知障碍中的用途。

技术领域

本发明涉及具有药理活性的化合物，并且更特别地，涉及一些1-[1-(苯甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-吡咯烷-2-甲腈衍生物、制备这类化合物的方法、包含其的药物组合物及其在治疗和/或预防认知障碍中的用途。

背景技术

脯氨酰寡肽酶(EC 3.4.21.26)(POP)，也称为脯氨酰内肽酶(PREP)，是催化肽在L-脯氨酸残基的C端侧水解的丝氨酸蛋白酶。其广泛分布在哺乳动物中并且可从多种器官(包括脑)中纯化。

该酶在与学习和记忆功能有关的含脯氨酸神经肽的断裂中发挥着重要作用(WilkS等，Life Sci.1983；33：2149-57；O′Leary RM，O′Connor B，J.Neurochem.1995；65：953-63)。

在治疗与神经退行性进程有关的认知缺陷时测试了脯氨酰寡肽酶抑制的作用。通过用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理，在猴中产生了帕金森病，MPTP是导致P物质耗尽的神经毒素。随后用S-17092(强力的POP抑制剂)治疗增加了认知任务的成绩(Schneider JS等，Neuropsychopharmacology 2002；26(2)：176-82)。还发现，POP抑制防止了α-突触核蛋白在体外的寡聚化[ TT等，Br.J.Pharmacol.2012；166(3)：1097-113]。在阿尔茨海默病(AD)的情况下，在动物模型中进行的数个体内实验表明，POP抑制引起了神经保护和认知增强作用(Kato A等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997；283(1)：328-35和Toide K等，Rev.Neurosci.1998；9(1)：17-29)。最初，Katsube小组在通过用POP抑制剂ONO-1603处理来使皮层和小脑颗粒细胞免于年老诱导的凋亡时，观察到了神经保护作用(Katsube N等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999；288(1)：6-13)。

仅在少数情况下，进行了用POP抑制剂治疗认知缺陷的临床试验。在I期临床研究中，Morain小组(Morain P等，Br.J.Clin.Pharmacol.2000；50(4)：350-9)发现，一种新的口服活性脯氨酰内肽酶抑制剂S 17092在健康的老年对象中显示出认知增强特性和清晰的剂量依赖性；而且，没有检测到副作用。稍后的研究表明了该化合物另外的微小的情绪稳定特性(Morain P等，Neuropsychobiology 2007；55(3-4)：176-83)。

据报道，在多种神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化(MS))中，脯氨酰寡肽酶活性发生改变(死后)(Mantle D等，Clin.Chim.Acta1996；249(1-2)：129-39)。

还存在大量的证据指明了神经炎症在神经退行性疾病(如AD、MS和帕金森病)的发病机理中的作用(Hirsch EC等，Lancet Neurol.2009；8(4)：382-97，Philips T等，LancetNeurol.2011；10(3)：253-63)。POP被认为是由脑中的Tβ4释放抗炎性四肽Ac-SDKP的主要酶(Yang F等，Hypertension 2004；43(2)：229-36，Nolte WM等，Biochemistry；2009；48(50)：11971-81)。这表明POP的抑制可帮助减少神经炎症，并因此POP抑制剂可用于治疗具有炎症组分的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，并且特别地，帮助改善与这些疾病相关的认知障碍。

皮质脑区中遍布的老年斑是AD的典型神经病理学标志。这些斑的主要蛋白质组分是β-淀粉样肽(Aβ)。Aβ沉积引起脑中的神经元功能障碍和死亡。该肽来源于β-淀粉样前体蛋白(APP)。在正常情况下，APP被α-分泌酶切割产生可溶的APPα，从而阻止了Aβ生成。