[发明专利]拉喹莫德胺盐

说明书

本申请要求于2012年11月7日提交的美国临时申请号61/723495的优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。

在本申请全文中，引用了各种出版物、公布的专利申请和专利。这些文件的全部公开内容通过引用的方式并入本申请，以更充分地描述本发明所述领域的的现有技术的状态。

发明背景

U.S.专利号7989473和8178127公开了N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺(CAS号248281-84-7)的稳定制剂，该化合物也称为拉喹莫德(laq.)。U.S.专利号6077851证明，拉喹莫德对急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(aEAE)模型有效。U.S.专利号6077851公开了拉喹莫德的合成及其钠盐的制备。U.S.专利号6875869公开了拉喹莫德的其他合成方法。

PCT国际申请公开号WO 2005/074899公开了包含拉喹莫德钠的药物组合物。

U.S.专利号7589208公开了拉喹莫德的Li、Na、Ca、Cu、Zn、Fe和Mn盐的水溶性，以及拉喹莫德的Na、Ca、Fe(III)、Li和Zn盐的实验制备。

发明概述

本发明提供了拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德氢氧化胆碱、拉喹莫德L-赖氨酸或拉喹莫德单乙醇胺。

附图简要说明

图1：第1批拉喹莫德的无定形LAQ葡甲胺盐在旋转(spin)下的XRD衍射图。

图2：第3批拉喹莫德的无定形LAQ葡甲胺盐在旋转下的XRD衍射图。

图3：第4批拉喹莫德的无定形LAQ的葡甲胺盐在旋转(spin)下的XRD衍射图。

图4A：拉喹莫德葡甲胺盐(第3批)的DSC热谱扫描，4.2640mg，方法：25-250C 10C/min(分钟)40ml/min N2(QC-Tech-cr)25.0-250.0℃ 100℃/min N2 40.0ml/min。

图4B：拉喹莫德葡甲胺盐(第1批)的DSC热谱扫描，2.6140mg，方法：25-300C 10C/min N2(QC-Tech)25.0-300.0℃ 100℃/min N240.0ml/min，峰：(1)积分 -20.33mJ 归一化 -7.78Jg^-1 峰 60.46℃ 左极限 48.55℃ 右极限 80.96℃,(2)积分 -46.07mJ 归一化 -17.62Jg^-1 峰152.84℃左极限 147.84℃ 右极限 158.48℃。

图4C：拉喹莫德葡甲胺盐(第4批)的DSC热谱扫描，4.1280mg，方法：25-300C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech)25.0-300.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min，峰：积分 -203.80mJ 归一化 -49.37Jg^-1 峰 61.95℃ 左极限42.91℃ 右极限 109.95℃。

图5A：在0-180ppm范围内，无定形拉喹莫德葡甲胺盐(第1批)的固态¹³C-NMR谱，1.3ppm/161.1Hz，峰：171.6212,161.5944,142.4736,128.2495,119.3887,113.5591,109.3619,72.0529,54.3312,44.3044,34.5108,29.8472,13.5245。

图5B：在100-180ppm范围内，无定形拉喹莫德葡甲胺盐(第1批)的固态¹³C-NMR谱，100.93ppm/12693.06Hz，峰：171.6212,168.4172,161.5944,142.4736,128.2495,119.3887,113.5591,109.3619。

图6A：拉喹莫德胆碱盐(第5批)的DSC热谱扫描，3.1820mg，方法：25-300C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech)25.0-300.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min,峰:积分 -204.59mJ 归一化 -64.30Jg-1 峰 196.50℃ 左极限183.85℃ 右极限 201.00℃。