[发明专利]HDAC抑制剂的抗性生物标志物

说明书

技术领域

本发明总体上涉及个体化医疗，并且更具体地涉及以下发现，即TSPYL5，编码睾丸特异性Y样蛋白，用作对于用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的癌症治疗具有抗性的肿瘤标志物。

背景技术

癌症是美国和世界的一个主要公众健康问题。当前，美国的4例死亡中有一个是由于癌症所致。每一年，美国癌症学会(the American Cancer Society)估算本年度在美国中预期的新癌症病例和死亡的数量并且基于来自国立癌症研究所(the National Cancer Institute)、美国疾病控制和预防中心(the Centers for Disease Control and Prevention)和北美癌症注册中心协会(the North American Association of Central Cancer Registries)的发病率数据以及来自国家卫生统计中心(the National Center for Health Statistics)的死亡率数据，汇编关于癌症发病率、死亡率和存活率的最新数据。在2011年，美国显示出发生了总共1,596,670例新癌症病例和由癌症造成的571,950例死亡。该问题可归因于一般人群的老龄化和癌症新形式的发展。

对于鉴别将会预期对治疗的响应或与对治疗的响应相关的基因或其他标志物已经作出了努力。在2009年，Nicholas B.La Thangue的实验室公开了功能筛选的全基因组损失的结果，其鉴别出HR23B作为对在细胞中诱导细胞凋亡的HDAC抑制剂的敏感性决定因素的作用(Fotheringham et al.,Cancer Cell 15:57(2009))。在后续的文章中，作者注意到在HR23B表达和对HDAC抑制之间的频繁一致(Khan et al.,PNAS 107:6532(2010))。

其他研究描述了与对细胞中的HDAC抑制剂的敏感性相关的标志物。Shao等(Int.J.Cancer 127:2199(2010))比较了对帕比司他(panobinostat)治疗敏感或抵抗的4个细胞系，并且发现BCL2的抑制使抗性细胞系对帕比司他治疗敏感。BCL2阻断BAX的促凋亡活性，并且发现BAX的敲减(knockdown)消除了对帕比司他治疗的敏感性。这些结果与之前的研究一致，显示BCL2的过表达和BCL-xl阻断的HDAC抑制剂介导细胞凋亡(Bolden et al.,Nature Reviews Drug Discovery 5:769(2006))，包括由罗米地辛(romidepsin)介导的凋亡(Peart et al.,Cancer Research 63:4460(2003))。后来的研究显示，罗米地辛能够在过表达BCL2的淋巴瘤中以延迟的动力学诱导凋亡，但在过表达BCL-xl的细胞中则不诱导凋亡(Newbold et al,Mol.Cancer Ther.7:1066(2008)；WO/2010/047714)。Peart等人证实了罗米地辛作为P-糖蛋白(P-gp)的底物，并且显示出过表达P-gp的细胞对该药物诱导的凋亡具有抗性。Scala也证实了罗米地辛是一种P-gp底物(Scala et al.,Molecular Pharmacology 51:1024(1997))并且是多药抗性相关蛋白1(MRP1)的底物，但是在细胞中对于对罗米地辛的获得性抗性的主要机制看起来是上调P-gp(Xiao et al.,J Pharmacol and Exp Ther 313:268(2005))。尽管在细胞培养物测定中观察到的P-gp表达和罗米地辛敏感性之间具有相关性，但在P-gp表达和临床响应之间不存在相关性(Bates et al.,Br J Haematol148:256(2010))。

多个实验室已尝试建立与对HDAC抑制剂的治疗的响应相关的基因表达签名(Stimson et al.,Cancer Lett 280:177(2009))。然而，这些签名在各研究之间不同并且最可能的是对所研究的肿瘤类型和所使用的HDAC抑制剂是独特的。例如，Yuka Sasakawa和同事尝试鉴别预测对罗米地辛的敏感性的标志物(Sasakawa et al.,Biochem Pharmacol 69:603(2005))。该研究比较了对罗米地辛肿瘤敏感和抗性的表达情况并且鉴别了胱天蛋白酶9(caspase 9)和MKP-1基因作为预测对罗米地辛治疗的敏感性的标志物基因。然而，这些标志物的有效性很可能仅限于这些具体研究。