[发明专利]用于治疗肝细胞癌（HCC）的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。

发明背景

本发明的目的是找出具有有价值的性质的新型药物组合物，特别是可用于制备药物的那些。

此外，本发明的目标是用于预防和治疗肝细胞癌的新型组合物。

已经发现，本发明的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物在耐受良好的同时具有非常有价值的药理性质。

HCC是世界上第五常见的恶性肿瘤，全世界有667,000例新病例，在美国有17,500例。80%的患者在诊断时呈现晚期或不可切除的疾病。在西方国家，大约40%的患者适合潜在根治疗法（切除、移植、局部消融），而大约20%适合化疗栓塞术。在精心挑选的患者中，切除和移植提供70%的5年存活率，50%的患者在3年内复发。在此，我们证实3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物在具有活跃c-Met信号传导迹象的HCC肿瘤中有活性。

在索拉非尼获批之前，没有有效的提高HCC存活率的全身疗法：作为单一疗法或在联合方案中给予的传统细胞毒剂具有低响应率并且没有带来存活优势（Thomas MB, O'Beirne JP, Furuse J, Chan AT, Abou-Alfa G, Johnson P；Ann Surg Oncol. 2008 Apr；15(4):1008-14）。

但是，尽管索拉非尼已经改善PFS时间，但PFS和总存活率仍有限。在药物暴露数周后出现继发耐药性。在进展后，目前没有其它治疗选择。由于HCC中高度未满足的医疗需求，需要替代性的有效治疗选择。

现有技术

在WO 2009/006959 A1中已经描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈。

在WO 2009/007074 A1中已经描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。

发明概述

本发明涉及用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。

此外，本发明涉及用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。

此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其中该化合物以每天100毫克至800毫克的量给药于患者。

此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其中该化合物口服给药。

此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物用于制备用于治疗肝细胞癌（HCC）的药物的用途。

此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗肝细胞癌（HCC）的药物的用途。

此外，本发明涉及如上所述的用途，

其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，