[发明专利]施用吡非尼酮疗法的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§ 119(e)要求以下临时美国专利申请的优先权益：2012年8月31日提交的临时美国专利申请第61/696,044号；2012年10月2日提交的临时美国专利申请第61/709,125号；2013年1月4日提交的临时美国专利申请第61/749,026号；2013年3月8日提交的临时美国专利申请第61/775,240号；以及2013年7月3日提交的临时美国专利申请第61/842,706号，所述临时美国专利申请各自以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及在并行施用环丙沙星(ciprofloxacin)时施用吡非尼酮疗法的改进方法，并且涉及吡非尼酮的新颖治疗剂量。

背景技术

吡非尼酮是一种分子量为185.23道尔顿的小分子，其化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。吡非尼酮具有抗纤维化性质，并且已经研究了对患有各种纤维化病状的患者的治疗益处。在日本，它被批准以商标名用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，并且在多个欧洲国家中被批准以商标名用于治疗特发性肺纤维化。

吡非尼酮已被证实是通过细胞色素P450(CYP)蛋白的各种同种型来代谢[参见Report on the Deliberation Results,Evaluation and Licensing Division,Pharmaceutical and Food Safety Bureau,Ministry of Health Labour and Welfare,2008年9月16日]。明确来说，据报告，多种细胞色素P450(CYP)同种型(CYP1A2、2C9、2C19、2D6及2E1)涉及吡非尼酮氧化代谢的早期阶段。最近，据报告，体外实验展示吡非尼酮代谢主要由CYP1A2进行[美国专利第7,816,383号，其以全文引用的方式并入本文中]。

环丙沙星是一种广谱抗微生物剂。环丙沙星盐酸盐(美国药典，一种氟喹啉酮)为1-环丙基-6-氟代-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉甲酸的单水合单盐酸盐。它具有的分子量是385.8，其实验式为C₁₇H₁₈FN₃O₃·HCl·H₂O，并且它的化学结构如下：

环丙沙星之前由FDA分类为CYP1A2的中度抑制剂[FDA Draft Guidance for Industry Drug Interaction Studies-Study Design,Data Analysis,and Implications for Dosing and Labeling,2006年9月]；此描述内容最近在2012年2月加以修订[FDA Draft Guidance for Industry Drug Interaction Studies-Study Design,Data Analysis,Implications for Dosing,and Labeling Recommendations,2012年2月]。

发明内容

本公开总体上涉及吡非尼酮的改进用途和向需要吡非尼酮疗法的患者施用吡非尼酮的方法，并且涉及制备或包装吡非尼酮药物的相应方法、容器、包装和试剂盒。本公开还涉及吡非尼酮，其用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的相应用途，包括使用新颖治疗剂量。

本公开部分地基于以下发现：并行施用801mg剂量(例如每天给与三次，总日剂量为2403mg/天)的吡非尼酮与750mg剂量(例如每天给与两次，总日剂量为1500mg/天)的环丙沙星会使得吡非尼酮暴露量适度但显著上升至平均约1.8倍。因此，例如，接受2403mg的日剂量的患者可暴露于相当于约4325mg吡非尼酮的剂量的吡非尼酮含量。

在一个方面中，因此，本公开涉及以下发现：环丙沙星不应(例如应避免)在750mg或高于750mg的高剂量下与吡非尼酮一起使用，这是因为有可能会使吡非尼酮的清除率降低和/或有可能会使吡非尼酮的暴露量增加(如通过曲线下面积AUC所测量的，约1.8倍的暴露量)。这类改进的用途和方法涉及避免在施用吡非尼酮期间并行使用750mg或更高，或700mg或更高的剂量的环丙沙星(或避免在施用环丙沙星期间并行使用吡非尼酮)，以及在环丙沙星使用的时段期间中断使用吡非尼酮。