[发明专利]弱酸性pH响应性肽和含有其的脂质体

说明书

本发明解决的问题是提供一种用于制备能够在弱酸性pH环境中释放目标物质的药物输送载体的肽化合物。本发明提供由亲水氨基酸嵌段和疏水氨基酸嵌段构建的肽化合物，其中，(1)该肽化合物由总计24至36个氨基酸组成；(2)该亲水氨基酸嵌段由总计4至10个氨基酸组成并具有‑3.0至‑1.0的平均亲水指数；并且(3)该疏水氨基酸嵌段由总计20至32个氨基酸组成，其中包含一个或多个His残基，并具有1.0至2.5的平均亲水指数。

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年10月22日提交的日本专利申请第2012-233011号的优先权，其公开内容全部引入本文以供参考。

本发明涉及弱酸性pH响应性肽和含有该肽的脂质体。

背景技术

在癌症化疗中，已进行了开发DDS以改善特异性的尝试；然而，这些尝试中几乎均没有关注肿瘤环境。具体而言，肿瘤组织处于具有低于生理条件(pH在7.4左右)的pH(pH在6.5左右)的特殊环境中。但是，尚未开发出以肿瘤组织特异性方式起作用以响应于该较小pH改变的药物输送载体。直到现在，预料到EPR效应(增强的渗透和保留效应)，作为亲水大分子的聚乙二醇(PEG)已被用于修饰脂质体的表面等，并且修饰后的脂质体已被用作例如抗癌药物(例如专利文献(PTL)1)的载体。然而，在输送至肿瘤组织后药物从该PEG修饰的载体中的释放是速度受限的，并且药物不能被有效地释放至肿瘤组织中。由于在N-末端区域存在碱性氨基酸(赖氨酸或精氨酸)，PTL 2中公开的肽-脂质体复合物保留了正电荷，并且电荷不根据pH发生改变；因此不能期望足够的血液循环性质。

非专利文献(NPL)1使用His片断作为pH响应性区域。根据NPL1中公开的技术，外部环境的pH从7.4到5.0的剧烈降低导致中性His带正电荷，且由此增加的静电排斥引起胶束的破裂。但是，在弱酸性的pH 6.5时His不会单独地被充分地质子化；因此，引起电荷反转是困难的。为此，不能期望在pH为6.5时与胶束破裂相关的药物释放。

NPL 2公开了pH响应性胶束，当化学键合到嵌段聚合物末端的赖氨酸片断的二甲基马来酸由于pH的降低而解离时，该胶束的表面电荷由负变为正。在NPL 2中公开的肽中，二甲基马来酸的解离导致了带正电荷的赖氨酸残基的暴露；即使pH升高，这样的状态也不回到原始状态。

引用列表

专利文献

PTL 1：JP2004-10481A

PTL 2：JP2004-523531A

非专利文献

NPL 1：AIChE Journal,Vol.56,No.7,2010,pp.1922-1931

NPL 2:International Journal of Pharmaceutics,376,2009,pp.134-140

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供一种用于制造能够使目标物质在弱酸性pH环境如癌症组织中释放的药物输送载体的肽化合物。

问题的解决方案

本发明提供如下(1)至(10)项，其涉及肽化合物，包括该肽化合物的脂质体，或者使用该脂质体的物质引入剂。

(1)一种包括亲水氨基酸嵌段和疏水氨基酸嵌段的肽化合物；

[1]所述肽化合物由总计24至36个氨基酸组成；