[发明专利]丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂

说明书

本发明涉及化合物，其抑制激酶且其通过抑制在癌组织中通常为过活化或过表达的信号转导通路而用于治疗过度增殖性和肿瘤性疾病。本发明化合物是ERK的选择性抑制剂。本发明进一步涉及采用本发明范围内的化合物治疗癌症或过度增殖性疾病的方法。

涉及肿瘤生长、发展和转移的过程是由癌细胞中活化的信号通路介导。ERK通路通过从配体结合细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK's)例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶中继细胞外信号在调节哺乳动物细胞生长中发挥中心作用。RTK活化诱导始自Ras活化的磷酸化事件级联。Ras活化导致Raf(一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集和活化。活化Raf然后磷酸化并活化MEK1/2，其接着磷酸化并活化ERK1/2。当活化时，ERK1/2磷酸化涉及众多细胞活动(包括细胞骨架变化和转录激活)的数个下游靶点。ERK/MAPK通路对于细胞增殖是最为重要之一，且据信ERK/MAPK通路在许多肿瘤中经常被活化。ERK1/2上游的Ras基因在包括结肠直肠癌、黑素瘤、乳腺和胰腺肿瘤的数种癌症中突变。在多种人类肿瘤中高Ras活性伴随提高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的突变与增加的激酶活性相关。已在黑素瘤(60％)、甲状腺癌(超过40％)和结肠直肠癌中确认BRAF突变。这些观测表明ERK1/2信号通路是用于在广谱人类肿瘤中抗癌治疗的有吸引力的途径(M.Hohno和J.Pouyssegur，Prog.in Cell Cycle Res.2003 5:219)。

因此，ERK活性(即，ERK1和ERK2活性)的小分子抑制剂将有用于治疗广谱癌症，例如，黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、和卵巢癌。此贡献由本发明所提供。

对于可被用于癌症和过度增殖性病症的新的和新颖的治疗剂存在着持续需求。Raf/MEK/ERK通路是在许多癌组织中经常过表达和/或过活化的重要信号通路。新药物化合物的设计和开发是必需的。在本发明的一方面中，提供了式I化合物，其中：

R¹是任选取代的杂芳基，该杂芳基选自由以下构成的组：N-芳烷基-吡唑基、吡啶基和嘧啶基。

R²是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下构成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚啉基、喹啉基和吲唑啉基(indazolinyl)。

其中各所述苯基、所述芳烷基或所述杂芳基任选独立地被1至3个基团取代，所述基团选自由以下构成的组：

C_1-6烷基，

C_1-6卤代烷基，

C_1-6羟烷基，

C_1-6烷氧基，

C_1-6卤代烷氧基，

C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，

羟基，

卤素，

(k)(CH₂)_0-3NR^aR^b，

(l)X¹(CH₂)_2-4NR^aR^b，其中X¹是NH或O，

(n)NHNR^aR^b，

(o)氰基，

(p)硝基，

(q)CONR^aR^b，

(r)(CR³₂)_1-3Ar，其中Ar是苯基、吡啶基或喹啉基，该苯基、吡啶基或喹啉基任选被1至3个独立选自由以下构成的组的基团所取代：C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、氰基和硝基，且R³每次出现时独立地为氢或C_1-3烷基；

(s)任选取代的O(CH₂)_0-3Ar。