[发明专利]胃滞留药配制剂和递送系统及其使用官能化碳酸钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用官能化碳酸钙的胃滞留药配制剂和递送系统及其制备方法。胃滞留药递送系统即刻漂浮且可呈片剂、微型片剂、粒剂、胶囊剂或丸剂的形式。胃滞留药递送系统意欲在胃中保持一段延长且可预测的时间，递送活性成分或非活性前驱体。即刻漂浮在下文中是指在实际漂浮发生之前延迟时间为零。

背景技术

相比于传统剂型，胃滞留药物递送系统(GRDDS)经设计以在胃中保持一段延长且可预测的时间周期。因此，药用物质的胃停留时间延长且生物可用性得以改善。GRDDS对于多种药物有益，如其作用位点在胃中为局部的药用物质及在胃中或在小肠上部中展现出窄吸收窗的药物。此外，在肠道或结肠环境中降解的药物以及在碱性pH值下可溶性差的药用物质为受益于GRDDS的候选物。

已提出实现胃滞留且避免不可预测的剂型胃排空的各种机制。这些方法包括：药物或药物赋形剂的共投(影响胃能动性模式且由此延迟胃排空过程)、磁性系统、粘膜粘着系统、归因于膨胀或展开的尺寸增加系统、漂浮于胃内容物或沈积物上的密度控制系统，以及组合系统。

Pawar等人(Gastroretentive dosage forms:A review with special emphasis on floating drug delivery systems.Drug Delivery.2011年2月；18(2):97-110.)将漂浮药物递送系统(FDDS)视为关于GRDDS开发的配制剂及技术方面的一种容易且逻辑的方法。FDDS为密度小于胃液密度(约1.004g/cm³)的低密度系统。因此，剂型漂浮于胃内容物上且在释放药物的同时保留在胃中。

自从Davis在1968年介绍了漂浮剂型的想法(US 3,418,999)，许多研究团队发明了制备FDDS的不同策略。通过引入低密度材料、通过膨胀或通过气体产生及截留实现浮选。由于密度小于整体的赋形剂向递送装置提供即刻漂浮，因此对其的使用对于配制剂开发来说是非常有利的。

US 3,976,764揭示了一种即刻漂浮片剂，其具有涂有若干内涂层的基于明胶的空心球，其中治疗活性成分被包含在内涂层之一中。

DE 35 27 852 A1揭示了一种比密度低于1的药物配制剂，其中在水中形成凝胶的物质与药物活性成分及在室温下为固体的脂肪/油混合。该凝胶形成物质为纤维素衍生物、葡聚糖衍生物或淀粉衍生物。

EP 0 338 861 A2提及一种具有延长的胃滞留时间的抗酸组合物。

诸如水滑石(Hydrotalcite)或汞齐(Amalgate)的抗酸剂形成由外部固体相包围的固体核心，该外部固体相含有疏水性物质，例如甘油与棕榈酸或硬脂酸的酯、羟基化聚烯烃及非离子乳化剂。

EP 0 717 988 A1提及一种膨胀模制件，其为具有网状横截面且表观密度小于1的扩展结构，该结构主要为耐酸聚合物化合物且另外含有至少辅助发泡剂和药用物质。因为其横截面中的网状结构，所以该发明的膨胀模制件具有大量连续或不连续的微细内孔。所述耐酸聚合物化合物选自例如羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯或邻苯二甲酸酯。

US 4,451,260提及一种包含药物活性成分的多层结构，其中空气被截留于该多层结构中，由此促进漂浮。

US 4,814,179提及一种漂浮缓释治疗组合物。未压缩缓释片剂包含水胶体胶凝剂、治疗可接受的惰性油、经选择的治疗剂和水。

比重小于1的药学惰性脂肪材料的存在降低了亲水性且提高的剂型的浮力。

最优选漂浮片剂具有不同的相矛盾的特性。一方面，具有高孔隙率以漂浮在胃内容物上，另一方面具有足够硬度以耐受胃蠕动的损坏。此外，对漂浮有积极影响的高孔隙率同时也具有缺点：尤其当孔互连时，当孔暴露于胃液时，水可进入孔中且将其填充，且甚至扩散至孔的更深处。因此，固有密度将增大且由此减小了片剂的漂浮能力，且由此引起片剂在随后阶段下沉，且承受因为已知机制(如蠕动)而较早自胃中清除的风险。现有技术通过在碳酸盐存在下将酸包括进其配制剂中来解决此问题。当与水接触时，酸释放出CO₂，且通过此发泡机制，片剂保持漂浮。但其缺点是这类片剂溶解快得多，且由此抵消了在胃中的长停留时间。

发明内容

本发明因而提供一种克服了目前存在的缺点的具有胃滞留性能的即刻漂浮配制剂。