[发明专利](3S,3S’)-4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷-1-磺酸)合L-赖氨酸的新的结晶相

说明书

技术领域

本发明涉及(3S,3S’)-4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷-1-磺酸)((3S,3S’)4,4’-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid)，ABSD)合L-赖氨酸的新的结晶相及其用途，特别是在制药工业中的用途，以及其制备方法。本发明还涉及含有(3S,3S’)-4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷-1-磺酸)(ABSD)合L-赖氨酸的至少一种结晶相的药物组合物，以及所述结晶相和包含所述结晶相的组合物的治疗性或预防性用途。ABSD合L-赖氨酸(ABSD with L-lysine)的新的结晶相是无水的并且与ABSD三水合物相比表现出很大的热稳定性和较高的水溶性。

背景技术

ABSD为选择性氨肽酶A(APA)抑制剂3-氨基-4-巯基丁烷磺酸的二聚体。ABSD已被证实是有效的抗高血压药，如Bodineau等人在Hypertension2008 51,1318-1325中所述。ABSD及其作为抗高血压药的用途披露于专利申请WO 2004/007441中。ABSD的结构式如下：

ABSD是以其钠盐的二盐酸盐形式首次分离出来的，如WO 2004/007441中所述。所述化合物没有被描述为是结晶的，但被明确描述为是高度吸湿的。

如国际专利申请WO 2012/045849中所述，ABSD还以其非成盐形式作为两性离子分离。发现该两性离子形成数种水合物。其典型地作为单、二和三水合物形式的混合物存在。发现ABSD两性离子中的每种水合物形式的比例依赖于储存条件(温度、大气压和相对湿度(RH))。事实上，水合形式的混合物在约20℃和RH>50％储存时在不到两天的时间演变为三水合物相。所述三水合物看上去是在环境条件下最稳定的相。然而，在低于30℃的温度开始出现所述三水合物的脱水，更具体地是脱水为二水合物形式。这种部分脱水通常与溶胀效应相关，所述溶胀效应可危及用该有效成分(本申请中也称为API)制备片剂的可能性。由此，ABSD的两性离子形式热稳定性的缺乏、水的存在以及对相对湿度的敏感性可成为其药物制剂的障碍。此外，加工和储存困难可能危及ABSD两性离子形式作为药物组合物的有效API的未来开发。

尽管治疗效力是针对治疗剂首先要考虑的，但是药物候选物的盐和固态形式(即，结晶形式和/或无定形状态)对其药理性质和开发成为有效API是关键的。为了制备用于给药于哺乳动物的含有ABSD的药物组合物，所需要生产的该化合物的形式应具有顺应于可靠的制剂的物理性质。因此，本领域需要提供ABSD的改进的形式，其具有增强的性质，如改善的溶解度或生物利用度以及对热、湿气和/或光的稳定性。寻找用于进一步药物开发的API的最合适形式可降低所述开发的时间和成本。

在这一背景下，申请人现在发现，具有所期望性质的具体结晶相可出人意料地通过使ABSD与L-赖氨酸接触、具体是以1:2的化学计量(ABSD:L-赖氨酸)接触来获得。

发明内容

本申请分离出了ABSD合L-赖氨酸的新的结晶相。所述相是无水的且出人意料地显示出较大的热稳定性(高至180℃)。这种新的相为白色并且具有好的滤过率(filterability)，而且显示出比ABSD两性离子形式更低的吸湿性(hygroscopy)和在室温更高的水溶性。就药物应用而言，所述相是ABSD两性离子形式的非常期望的替代物。

所述最佳的性质不能通过ABSD的其他盐，如单或二钠盐获得，也不能从ABSD与除了L-赖氨酸之外的其他氨基酸的组合来获得。

在一个方面，本发明提供了ABSD合L-赖氨酸的结晶形式。

在另一方面，本发明涉及制备ABSD和L-赖氨酸的结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤：

a.使ABSD或其盐或它们的混合物与L-赖氨酸以优选为约1:1.5至1:2.5的化学计量接触，

b.任选地触发结晶相的形成，和/或任选改善所述结晶相的结晶度，

c.分离出由步骤(a)、任选地步骤(b)获得的结晶相。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的结晶形式，以及可药用载体或稀释剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的结晶形式，其用于治疗高血压和相关疾病。

附图说明

图1：应用于实施例1a的混悬液的温度相对于时间成熟周期(time maturation cycles)。