[发明专利]用于治疗活动性结核分枝杆菌感染的组合物和方法

说明书

对相关专利申请的交叉引用

本申请要求2012年8月3日提交的美国临时申请流水号61/679,612，和2013年3月15日提交的美国临时申请流水号61/791,213的优先权权益，通过提及将它们全部完整收入本文。

ASCII文本文件上序列表的提交

ASCII文本文件上的以下提交的内容通过提及完整收入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：712192000940SeqList.txt，记录日期：2013年7月31日，大小：36KB)。

发明领域

本公开内容涉及用于治疗哺乳动物中的原发性活动性结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染或源自潜伏性感染再活化的活动性感染的方法和组合物及用于改善化学疗法方案针对活动性结核分枝杆菌感染的功效的方法和组合物。

发明背景

结核病(tuberculosis,TB)是一种由结核分枝杆菌和其它分枝杆菌物种感染引起的慢性传染病。TB在发展中国家是一种主要的流行性疾病，以及在世界上的发达地区是一项日益增加的问题，每年夺取170-200万生命。虽然感染可以为无症状达相当长的时间段，但是疾病最常表现为急性肺炎症，这导致发热和非排痰性咳嗽。若不治疗，则通常导致严重的并发症和死亡。多药抗性TB(MDR-TB)的增加进一步加剧此威胁(Dye,Nat Rev Microbiol2009；7:81-7)。

结核分枝杆菌感染的过程基本上经过3个阶段。在急性或活动性阶段期间，细菌在器官中以指数，对数，或半对数速率增殖或活跃倍增，直至免疫应答升高至其能控制感染的点，于是细菌负荷达到峰值，并且开始下降。虽然没有完全了解机制，但是认为敏化的CD4⁺T淋巴细胞与干扰素γ(IFN-γ，γ-IFN)协作介导对感染的控制。一旦主动免疫应答降低细菌负荷并在控制中将其维持于稳定且较低的水平，潜伏阶段得到建立。先前，多项研究报告了在潜伏期期间，结核分枝杆菌从活跃倍增转为潜伏，基本上变为非复制的并且仍然在肉芽肿内部。然而，最近的研究已经证明了即使在潜伏期(以恒定的低细菌数目为特征的感染阶段)中，细菌群体的至少一部分仍然处于活跃代谢的状态(Talaat等2007,J of Bact 189,4265-74)。

因此，这些细菌在面对强免疫应答时存活，维持活跃代谢，并且最小程度上复制。因此，在潜伏期期间在受感染的个体中，存在有非复制的细菌(其可以是免疫系统非常难以检出的，因为它们在胞内定位)和缓慢复制的细菌之前的平衡。在一些病例中，潜伏性感染进入再活化，其中休眠的细菌再次开始复制，尽管以稍微低于初始感染的速率。已经提出了结核分枝杆菌从原发性感染至潜伏期的转变伴随着基因表达的变化(Honer zu Bentrup,2001)。还可能的是，由于细菌在其从活跃复制至休眠期的转变期间调控基因表达，发生免疫应答的抗原特异性的变化。控制潜伏性感染的免疫应答和导致再活化的因素的全部性质在很大程度上是未知的。然而，存在有优势细胞类型转变负有责任的一些证据。虽然CD4T细胞在急性阶段期间对于控制感染是必需且足够的，但是研究提示了CD8T细胞应答在潜伏阶段中是更重要的。此阶段中的细菌通常不被目前在TB领域中开发中的大多数预防性疫苗靶向，如通过在对潜伏性感染的实验动物给予经典的预防性疫苗时缺乏活性例示的(Turner等2000Infect Immun.68:6:3674-9)。

虽然一般可以使用延长的抗生素疗法控制TB，但是此类治疗不足以阻止疾病的传播。受感染的个体在一段时间可以是无症状的，但传染性的。目前针对潜伏性TB(无症状且非传染性的)的临床实践是用异烟肼或其它抗生素治疗6至9个月，或者用利福平治疗4个月。将活动性TB用4种药物的组合治疗6至8周，期间认为大多数杆菌被杀死，接着用两种药物治疗总共6至9个月的持续时间。治疗的持续时间取决于每周给予的剂量数目。另外，虽然治疗方案的顺从性是至关重要的，但是患者行为难以监测。一些患者由于治疗的副作用或极端持续时间(6-9个月)而没有完成治疗过程，研究已经显示了这可以导致无效的治疗和药物抗性的形成。