[发明专利]用于治疗奥尔波特综合征的方法

说明书

本文中提供了使用靶向于miR‑21的修饰的寡核苷酸治疗奥尔波特综合征的方法。在某些实施例中，一种靶向于miR‑21的修饰的寡核苷酸在患有奥尔波特综合征的受试者中改善肾功能和/或减少纤维化。在某些实施例中，给予一种靶向于miR‑21的修饰的寡核苷酸延迟了患有奥尔波特综合征的受试者中终末期肾病的发作。在某些实施例中，一种靶向于miR‑21的修饰的寡核苷酸延迟了患有奥尔波特综合征的受试者中对透析或肾移植的需要。

发明领域

本文中提供用于治疗奥尔波特综合征的方法和组合物。

相关技术说明

IV型胶原蛋白(基底膜的一种主要组分)是以下六种α链的家族：α-1胶原蛋白(IV型)、α-2胶原蛋白(IV型)、α-3胶原蛋白(IV型)、α-4胶原蛋白(IV型)、α-5胶原蛋白(IV型)和α-6胶原蛋白(IV型)。胶原蛋白IV的α-3、α-4和α-6链是肾小球基底膜(GBM)的胶原蛋白网络的基础组分，该肾小球基底膜执行肾脏过滤血液的关键功能。

奥尔波特综合征是遗传性形式的肾脏疾病，其中异常类型的肾小球基底膜(GBM)产生，导致间质纤维化、肾小球硬化和最终肾功能丧失。该疾病还经常以听觉缺陷和眼部异常为特征。奥尔波特综合征由分别编码IV型胶原蛋白α3(IV)、α4(IV)和α5(IV)链的Col4a3、Col4a4或Col4a5中的突变引起。X染色体上Col4a5基因中的突变引起X连锁形式的奥尔波特综合征，其占据全部疾病病例的85％。一种常染色体隐性形式归因于Col4a3亦或Col4a4任一者的每个拷贝中的突变的遗传，每个突变均位于上2号染色体上。稀有常染色体显性形式归因于Col4a3或Col4a4基因中的显性-负向突变的遗传。X连锁形式在雄性中比雌性中更严重，其中雄性中的大部分病例发展成终末期肾病(ESRD)。常染色体形式在雄性和雌性中具有相似的严重性。本病的大部分病例归因于遗传性突变，但是一些病例归因于在Col4aA基因之一中的从头突变。

发明概述

在此提供了治疗奥尔波特综合征的多种方法，包括向患有或疑似患有奥尔波特综合征的受试者给予由12至25个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其中这种修饰的寡核苷酸的核碱基序列与miR-21互补。在某些实施例中，在给予这种修饰的寡核苷酸之前，该受试者已经被诊断为患有奥尔波特综合征。在某些实施例中，在给予这种修饰的寡核苷酸之前，该受试者被确定为在受试者的肾组织中具有增加水平的miR-21。在某些实施例中，在给予这种修饰的寡核苷酸之前，该受试者被确定为在受试者的尿或血液中具有增加水平的miR-21。

在本文提供的任一实施例中，向患有或疑似患有奥尔波特综合征的受试者给予与miR-21互补的修饰的寡核苷酸可以在受试者中改善肾功能；延迟终末期肾病发作；延迟进行透析的时间；延迟进行肾移植的时间；和/或改善预期寿命。

在本文提供的任一实施例中，向患有或疑似患有奥尔波特综合征的受试者给予与miR-21互补的修饰的寡核苷酸可以减少血尿；延迟血尿的发作；减少蛋白尿；延迟蛋白尿的发作；减少肾纤维化；减缓纤维化的进一步进展；和/或制止纤维化的进一步进展。

在本文提供的任一实施例中，受试者可以具有选自以下项的突变：在编码IV型胶原蛋白α3链的基因中的突变、在编码IV型胶原蛋白α4链的基因中的突变或在编码IV型胶原蛋白α5链的基因中的突变。在某些实施例中，受试者是雄性。在某些实施例中，受试者是雌性。在某些实施例中，受试者被鉴定为患有血尿和/或蛋白尿。在某些实施例中，受试者具有降低的肾功能。在某些实施例中，受试者需要改善的肾功能。

本文中提供的任一实施例可以包括测量在受试者的血液中的血尿素氮；测量受试者的血液中的肌酐；测量受试者中的肌酐清除率；测量受试者中的蛋白尿；测量受试者中的白蛋白:肌酐比率；和/或测量受试者中的肾小球滤过率。