[发明专利]诊断和治疗运动神经元疾病的方法

说明书

发明领域和背景

本发明，在其一些实施方案中，涉及诊断和治疗运动神经元疾病的方法。

运动神经元疾病(MND)和额颞痴呆属于一组神经性病症，归因于中枢神经系统的运动神经元的破坏和运动神经元途径中的退化性变化。这样的疾病不同于包括以下在内的其它神经变性疾病：帕金森病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、橄榄体脑桥小脑萎缩等，这些是由并非运动神经元的神经元的破坏所致。典型地，MND是影响上和下运动神经元的进行性变性障碍，导致连续的全身肌肉去神经。通常，MND发生在中年，尽管对于若干已研究的突变体而言，可见有症状的疾病发作的宽泛的年龄范围，跨越18岁至85岁。症状可包括吞咽困难、肢体无力、口齿不清、步伐蹒跚、面部无力和肌肉痉挛。在该病的终末期，呼吸道肌肉组织因运动神经元死亡而失去其神经支配，这通常是ALS患者死亡的最终原因。大部分MND的原因是未知的，但环境、中毒、病毒或遗传因素都被怀疑。

运动神经元，包括上运动神经元和下运动神经元，影响随意肌，刺激它们收缩。上运动神经元起源于大脑皮层并通过脑干和脊髓发送纤维，并且参与控制下运动神经元。下运动神经元位于脑干和脊髓中并且向外发送纤维到肌肉。下运动神经元疾病是涉及下运动神经元变性的疾病。当下运动神经元变性时，其正常活化的肌纤维分离开来且不收缩，导致肌无力和反射减退。任一类神经元损失都导致无力，肌肉萎缩(消瘦)和无痛性无力是MND的临床标志(有关进一步的临床定义参见Online Mendelian Inheritance in Man^?)。

肌萎缩性侧索硬化(ALS)是致命的运动神经元疾病，特征在于大脑运动皮层中的锥体细胞(即大贝茨细胞(giant Betz cell))损失、前脊髓运动神经元和脑干运动神经元及其变性为锥体细胞。根据临床方面，ALS同时显示出上运动神经元和下运动神经元的征兆，并且在疾病发作之后显示出快速临床恶化，因此在数年内导致死亡。

正如许多其它运动神经元疾病，仅有少数百分率(大约10%-20%)的ALS是遗传性的。ALS的遗传流行病学已经揭示出至少12个染色体位置负责疾病的遗传(ALS1至ALS12)。这其中，已经鉴定出若干基因。在1993年第一个被鉴定的是细胞溶质Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD-1)基因，其占到ALS常染色体显性形式的20% (Rosen等人, 1993, Nature, 1993 Mar 4；362(6415):59-62)。

额颞痴呆是人类神经变性疾病，其与ALS共享发病的遗传原因，包括在基因例如TDP-43和FUS中的突变。此外，一部分患者群体同时患有额颞痴呆和ALS。因此这些疾病是在一个分子和临床谱上。

利鲁唑是在美国和日本经批准用于ALS的唯一的药物。利鲁唑最初被开发作为抑制谷氨酸释放的抗惊厥药，并且在若干临床试验中已报道它对ALS患者的生存仅具有轻微功效(Rowland L P和Shneider N A, 2001, N Engl J Med, 344, 1688-1700；和Turner M R和Parton M J, 2001, Semin Neurol 21: 167-175)。

microRNA (也称为miRNA)是非编码小RNA家族的20至24个核苷酸(nt)的RNA分子成员。microRNA在哺乳动物、蠕虫、果蝇和植物中被鉴定并且被认为以组织特异性方式和细胞类型特异性方式调节它们的靶信使RNA (mRNA)转录本的稳定性。主要地，micro-RNA通过与靶mRNA的3'-非翻译区(3'-UTR)结合并因此抑制翻译，或者以类似与siRNA的方式，以序列依赖方式与靶转录本结合和破坏靶转录本，调节RNA稳定性。

已经认为microRNA涉及多种神经性疾病例如ALS、脆性X综合征、脊髓性肌萎缩(SMA)、早发性帕金森症(魏斯曼综合征)和X连锁智力迟钝(MRX3)。

WO2010/06424讲述了上调miRNA-9或miRNA-9*的活性或量的试剂在制备用于治疗包括ALS在内的运动神经元疾病(MND)的药物中的用途。

美国专利申请20060247193讲述了给予超过100种miRNA用于治疗包括ALS在内的MND。

美国专利申请20090246136讲述了给予miR-206和/或miR-1用于治疗包括ALS在内的MND。

额外相关背景技术包括美国专利申请20080176766。