[发明专利]利用前列环素处理的内皮祖细胞的肺动脉高血压的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年8月1日递交的第61/678,208号的美国临时申请和2013年1月9日递交的第61/750,458号的美国临时申请的权益，其内容通过全文引用并入文中。

技术领域

本申请涉及内皮祖细胞在治疗肺动脉高血压(PAH)和其它类型的肺高血压的用途。

背景技术

肺动脉高血压是一种渐进性肺部疾病，其在被确诊后不进行治疗会导致平均在2.8年内死亡。肺循环增加的收缩导致对右侧心脏增加压力，这可发展成为右侧心脏衰竭。根据定义，对于慢性肺动脉高血压，平均肺动脉血压(mPAP)在静息状态时(at rest)>25mmHg(毫米汞柱)，或在用力(exertion)期间>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺动脉高血压的病理生理特征在于肺血管的血管收缩和重塑。在慢性PAH中，存在初始非肌化(unmuscularized)的肺血管的新肌化(neomuscularization)，以及已经肌化血管的血管肌肉在周长上的增加。这种增加的肺循环闭塞导致对右侧心脏的渐增的压力，从而导致从右侧心脏的输出降低，最终右侧心脏衰竭(M.Humbert等，J.Am.Coll.Cardiol.2004，43，13S-24S)。PAH是一种极为罕见的疾病，具有百万分之一至二的患病率。这些患者的平均年龄估计为36岁，只有10％的患者超过60岁。明显地，比男性更多的女性受到影响(G.E.D'Alonzo等，Ann.Intern.Med.1991,115,343-349)。

在市场上有效的标准疗法(例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂)能提高生活质量、运动耐量和患者的预后。这些疗法的原理主要是影响血管张力的血液动力学，但其对致病的重塑过程没有直接的影响。此外，使用这些药物的可能性通过有时严重的副作用和/或复杂的给药类型被限制。在通过特定的单药治疗改善或稳定患者的临床表现的时期是有限的。最终疗法升级，从而必须同时给予多个药物的联合疗法被应用。尽管在肺动脉高血压的疗法中具有如此进步，然而治愈这样严重的疾病仍没有前景。

内皮祖细胞已经在成人骨髓以及外周血和人体脐带血中被识别，并且已经示出了维持它们的增殖和分化成成熟的内皮细胞的能力(Ashara等，Science 275:964(1997)；Murohara等，J.Clin.Invest.105(11)：1527-36(2000))。在胚胎形成过程中血管生成、新血管的发展开始于包括内皮祖细胞(EPC)和造血干细胞的血岛的形成(Risau，Nature 386(6626)：671-4(1997)；Risau，FASEB J.9(10)：926-33(1995)；Risau等，Development 102(3)：471-8(1988)；Flamme等，Development 116(2)：435-9(1992)；Hatzopoulos等，Development 125(8)：1457-68(1998)；Doyle等，Endothelium 13(6)：403-10(2006)；Ribatti，Leuk Res.(4)：439-44(2007))。

EPC已经示出了参与出生后的新血管形成(Takahashi等Nat Med.5(4)：434-8(1999)；Isner和Asahara，J Clin Invest.103(9)：1231-6(1999))。此外，发现EPC参与血管生成、血管修复和血管保护(vasculoprotection)(Doyle等，Endothelium 13(6)：403-10(2006))。

现在已经惊奇地发现，前列环素处理的EPC在治疗PAH中是有用的。

发明内容