[发明专利]用于治疗癌症的瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合

说明书

本发明涉及包含瑞戈非尼(regorafenib)和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐、或其多晶型物的药物组合物和组合，其用于治疗、预防或控制人类和其他哺乳动物中的疾病和疾病状态，包括过度增殖性病症，例如癌症。

瑞戈非尼，其为4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲酰胺，式(I)的化合物

是一种有效的抗癌和抗血管生成试剂，其具有多种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号传导分子的抑制活性，并且其可以用于治疗多种疾病和疾病状态，如过度增殖性病症，例如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病，如在WO 2005/009961中所述。目前其被开发用于治疗结直肠癌和胃肠道间质瘤。而且，WO 2005/009961中提及式(I)的化合物的盐如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。WO 2008/043446中提及式(I)的化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一种用于制备高纯度的瑞戈非尼的改进的方法。

乙酰水杨酸是一种熟知的药物，其不仅可用于治疗疼痛或减少发展为心血管事件或疾病的风险，而且还存在用于减少发展为癌症疾病的风险的暗示(Rothwell PM et al(2012)Short-term effects of daily acetylsalicylic acid on cancer incidence，mortality and non-vascular death：analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomized controlled trials.Lancet.379：1602-1612)。

而且，乙酰水杨酸可以减少肿瘤转移，导致死亡率降低，特别是在患有结直肠癌的患者中(Rothwell PM et al(2012)Effect of daily acetylsalicylic acid on risk of cancer metastasis：a study of incident cancers during randomised controlled trials.Lancet.379：1591-1601)。

本发明的目的是通过给予瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合改善癌症的治疗。

令人惊奇地，瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合相对于单一疗法的加合显示显著的功效改善。而且，可以改善副作用(例如，手足综合征、血压升高、疲劳、腹泻和粘膜炎症)的特性。

本发明涉及一种组合，包含瑞戈非尼，其为式(I)的化合物

和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐、或其多晶型物。

术语“式(I)的化合物”或“瑞戈非尼”指4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，如式(I)描述的。

为了本发明的目的，溶剂化物为其中溶剂分子形成固态的化学计量复合物且包括但不限于例如水、乙醇和甲醇的化合物或其盐的那些形式。

水合物为溶剂化物的特定形式，其中溶剂分子为水。本发明的化合物或其盐的水合物为化合物或盐与水的化学计量组合物，例如半水合物、一水合物或二水合物。优选瑞戈非尼的一水合物。