[发明专利]类风湿关节炎的治疗

说明书

发明领域

本发明提供了用于治疗类风湿关节炎的抗GM-CSF抗体和用于使用此类抗体治疗类风湿关节炎的方法。抗GM-CSF抗体，特别是MOR103，以在临床环境中有利的剂量施用于患有类风湿关节炎的患者。

发明背景

类风湿关节炎(RA)是一种慢性全身性炎性疾病，其影响全世界0.5％至1％的成年群体。RA主要影响关节，其特征在于滑膜组织的慢性炎症，其最终导致软骨、骨和韧带的破坏，并且可以引起关节畸形。RA在40和60岁年龄之间具有峰值发病率，并且主要影响妇女。RA的病因未知；但是，某些组织相容性抗原与较差的结果相关。非类固醇抗炎药(NSAID)仅提供症状缓解。改变疾病的抗风湿药(DMARD)(贯穿该疾病所有阶段的RA治疗的基石)维持或改善物理功能，并延缓放射显影图上的关节损伤。导致免疫细胞的活化和增殖的促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-1、白介素-6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，被发现在发炎关节中增加。

最近，已将靶向肿瘤坏死因子α(TNF-α)、B细胞 或T细胞的生物化合物(诸如抗体)用于治疗RA，但仍有许多患者未能对这些疗法响应。集落刺激因子(CSF)已经建议用于炎性疾病诸如RA的可能干预点(综述于例如，Nat Rev Immunol (2008) 8, 533-44)或Nat Rev Rheumatol (2009) 5, 554-9)。此类CSF之一是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

MOR103是完全人抗GM-CSF抗体(Mol Immunol (2008) 46, 135-44; WO 2006/122797)。MOR 103也在多发性硬化的临床Ib期试验中。本发明描述了针对RA的包含MOR103的临床有效的治疗方案的开发。

发明概述

在一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在另一个方面，本发明还提供了治疗患有类风湿关节炎的患者的方法，所述方法包括向所述患者以这样的方式施用抗GM-CSF抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在一个实施方案中，静脉内施用抗GM-CSF抗体，任选以至少1.0 mg/kg的剂量，或者以约1.0 mg/kg或约1.5 mg/kg的剂量。在一个实施方案中，抗GM-CSD抗体经至少四周每周一次施用。

在一个实施方案中，静脉内施用抗GM-CSF抗体，任选以至少2.0 mg/kg的剂量，或者以约2.0 mg/kg、约3.0 mg/kg或约4.0 mg/kg的剂量。在一个实施方案中，抗GM-CSF抗体每两周一次、每个月一次或每两个月一次施用。在另一个实施方案中，所述抗体以约75 mg、约100 mg、约150 mg、约200 mg、约300 mg或约400 mg的固定剂量施用。固定剂量的施用可以是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次。

在一个实施方案中，向所述患者施用的抗GM-CSF抗体的剂量和所述施用的频率足以提供和维持在所述治疗的持续时间内所述患者中至少2 μg/ml的所述抗体的血清浓度。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中所述抗GM-CSF抗体是包含序列                                               的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域的抗体，其中向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中所述抗GM-CSF抗体是包含序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域的抗体，其中所述抗体以约1.0 mg/kg的剂量或以约1.5 mg/kg的剂量静脉内施用，且其中所述抗体经至少四周每周一次施用。