[发明专利]含有肺炎球菌表面蛋白A的肺炎球菌疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及含有肺炎球菌表面蛋白A的肺炎球菌疫苗。

背景技术

肺炎球菌是主要的呼吸道病原性细菌，在儿童、成人中引起包含髓膜炎、败血症在内的侵袭性感染症(Invasive pneumococcal disease:IPD)、社区获得性肺炎。现有的肺炎球菌疫苗抗原为决定该细菌的血清型的荚膜多糖，已知到目前为止存在至少93种血清型。

在2000年，在美国引入了在多糖抗原中结合有无毒化白喉毒素(CRM₁₉₇)的7价肺炎球菌结合疫苗(PCV7)作为儿童用疫苗。引入PCV7后，由疫苗含有的7血清型的肺炎球菌引起的侵袭性感染症明显减少，但由儿童和成人中的非疫苗含有血清型即血清型19A等引起的IPD症例增加的问题浮现。因此，在2010年，引入了在PCV7中进一步追加6血清型的荚膜多糖体作为抗原的13价肺炎球菌结合疫苗(PCV13)，并已经在美国在儿童、成人中得到认可。

另一方面，Croney等人收集接种PCV13前的2002～2010年间发病的来源于美国亚拉巴马州的儿童侵袭性感染症的肺炎球菌株并进行了大规模调查，结果，仅含有60％的PCV13中含有的血清型，其余的40％的菌株含有PCV13中不含的17血清型(非专利文献1)。在日本，从2011年开始了对儿童接种PCV7的公费资助，在2012年报道了，与美国同样由非疫苗含有血清型引起的IPD增加(非专利文献2)。在现有疫苗中继续追加非疫苗血清型荚膜多糖体作为抗原是不现实的，可以说这暗示了基于荚膜多糖体的现有的肺炎球菌疫苗的极限。

为了弥补如上所述的现有肺炎球菌疫苗的缺点，作为肺炎球菌表层蛋白抗原之一的肺炎球菌表面蛋白A(Pneumococcal surface protein A，以下记作“PspA”)作为新型肺炎球菌疫苗抗原受到关注。已知PspA具有图1所示的包含各结构域的结构，在PspA的α-螺旋和脯氨酸富集区存在对肺炎球菌显示感染防御作用的抗体所识别的抗原表位(非专利文献3、4)。PspA根据其抗原表位区域的基因序列而大致分为三个家族，并进一步分为六个被称为支系的亚组。由临床分离的肺炎球菌的PspA家族在家族1和2中占98％以上(非专利文献5)。已知PspA还作为病原因子发挥作用，抑制补体C3与肺炎球菌菌体表面的结合(非专利文献6)，另一方面，已知抗PspA特异抗体对PspA所具有的补体抑制活性发挥拮抗性作用，显示出对该细菌的感染防御活性(非专利文献7、8)。据报道，该感染防御活性也由交叉识别不同的PspA家族的抗体而产生(非专利文献9)。另一方面，不同的PspA的交叉反应性具有多样性(非专利文献10、11)，因此认为筛选显示更广泛的交叉反应的属于家族1和家族2的支系的组合对基于PspA的疫苗的开发是重要的。

例如专利文献1、2中记载了PspA蛋白质作为针对肺炎球菌感染的疫苗的免疫学活性成分有用。

非专利文献12中，对家族1支系1的PspA与家族2支系4的PspA的融合蛋白和家族1支系1的PspA与家族2支系3的PspA的融合蛋白的疫苗效果进行了研究。另外，非专利文献13中，对家族1支系2的PspA与家族2支系4的PspA的融合蛋白的疫苗效果进行了研究。但是，对于这两篇文献中记载的PspA融合蛋白，没有评价对表达支系5和6的PspA的肺炎球菌的疫苗效果、对广范围的临床分离肺炎球菌株的疫苗效果，尚未有实用化的报道。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特公平6-504446号公报

专利文献2：日本特表2000-503676

非专利文献

非专利文献1：Croney CM,Coats MT,Nahm MH et al.2012.PspA family distribution,unlike capsular serotype,remains unaltered following introduction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine.Clin Vaccine Immunol.19:891-896.