[发明专利]治疗丙型肝炎的方法

说明书

发明领域

本发明涉及泛基因型HCV抑制剂及使用所述抑制剂治疗HCV感染的方法。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。有包膜的HCV病毒粒子含有在单个、不间断的开放读码框中编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。所述开放读码框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

HCV感染与渐进性肝脏病理学(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α (peginterferon-alpha)与利巴韦林组合进行治疗。在功效和耐受性方面仍有实质上的限制，因为许多使用者遭受到副作用，并且从体内的病毒清除通常是不充分的。因此，存在治疗HCV感染的新药的需要。

发明概述

惊讶地发现{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯(下文“化合物1”)及其药学可接受的盐是泛基因型HCV抑制剂。这些化合物有效抑制广泛多样的HCV基因型和变体，例如HCV基因型1、2、3、4、5和6。

相应地，本发明的第一个方面特征在于用于治疗HCV的方法。该方法包括给HCV患者施用有效量的化合物1或其药学可接受的盐，与患者具有的一种或多种特定HCV基因型无关。因此，所述患者优选在治疗前不进行基因分型，并且可以起始治疗而无需就特定HCV基因型对所述患者进行预筛选。

在本发明的这个方面的一个实施方案中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在本发明的这个方面的仍又另一个实施方案中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。

在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV试剂组合或共施用。所述另一种抗HCV试剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环素抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。

在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。

在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。

在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。