[发明专利]治疗的化合物

说明书

      发明的优先权

本申请要求2012年7月25日申请的美国临时申请61/675,665和2012年10月31日申请的美国临时申请61/720,785的优先权。每个这些临时申请的全部内容通过引证结合到本文中作为参考。

      与联邦资金研究有关的说明

本发明受到政府资助(Grant Number R01 CA109208)，由The National Institutes of Health授权。政府对本发明拥有某些权利。

      发明背景

由于海洋天然产物的结构新颖性、功能差异性和有效的生物活性，所以，它们是相当重要的产物。具体而言，由于海生大环内酯具有非常吸引人的分子结构和有效的抗癌活性，所以，它们为大家所熟知(参见Qi, Y.; Ma, S. ChemMedChem 2011, 6, 399; 以及Bhatnagar, I.,等人，Mar. Drugs 2010, 8, 2702)。从深水海生海绵Neosiphonia superstes中分离出极少数量的两种海产品大环内酯Superstolides A(1)和B(2)(参见D'Auria, M. V.,等人，J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6658; 以及D'Auria, M. V等人，J. Nat. Prod. 1994, 57, 1595)。利用大量的光谱方法，测定了它们的绝对结构。这两个分子的结构新颖性的特点在于：与功能化的顺式-萘烷连接的独特的16元环内酯(macrolactone)。

      

superstolides A和B针对一些肿瘤细胞系显示出有效的抗增殖效果，IC₅₀值为4.8至64 nM。它们具有新的和前所未有的结构，这说明，它们可以具有独特的细胞靶向和新的作用机理。令人遗憾的是，superstolides A和B的分离产率分别只有0.003%和0.0003%。此外，在New Caledonia的海洋中，海生海绵Neosiphonia superstes生活在500-515米深的地方，这使得很难采集这种海绵，并且很危险。此外，采集大量海生海绵可能会对海产品生活环境造成显著的破坏。由于这些化合物很稀少，所以，没有足够的用于进一步生物学研究的材料，这是生物活性海洋天然产物研究所存在的共同问题。与它们的复杂分子结构有关的有效的抗癌活性已经吸引了合成有机化学团体的大量关注。

目前还需要可以以商品使用规模制备并且保持superstolide A和B的药物性能的新的化合物。这种化合物不但可以用作癌症治疗的治疗剂，而且可以用作进一步研究superstolide A和B的作用机理的药理学工具。

      本发明概述

相应地，本发明提供了式I的化合物：

      

其中∶

环A是5-7元单环或8-12元双环的饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷酰基、(C₁-C₆)烷氧羰基或(C₃-C₆)环烷基，其中，(C₃-C₆)环烷基和(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(R_a)₂取代；

R⁵是H、羟基、巯基(SH)、卤素、N(R_a)₂或(C₁-C₆)烷基，其中，(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(R_a)₂取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R⁵不存在；