[发明专利]手性控制

权利要求书

1.一种用于制备手性控制的寡核苷酸的方法，其包括以下步骤：

(1)偶联寡核苷酸的核苷酸单元的游离羟基与核苷偶联搭配物，所述核苷包含以下结构的手性助剂：

其中：

W¹是-NG⁵-，W²是-O-；

G³和G⁴中的一个连同G⁵一起形成具有直至约20个环原子的任选地取代的单环或多环、稠合或未稠合的饱和、部分不饱和或不饱和碳环或含杂原子的环，并且G³和G⁴中的另一个是氢；

G¹和G²各自独立地是选自烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基和芳基的任选地取代的基团；以及

(2)对所述手性助剂中的游离胺加帽以及对任何残余的5’羟基加帽；

(3)修饰，其中所述修饰步骤包括硫化，或者所述修饰步骤被氧化步骤替换；

(4)去封闭，其中所述去封闭步骤包括使用酸；以及

(5)重复步骤(1)-(4)直至达成所需长度，

其中(1)至(4)的至少一个循环形成硫代磷酸二酯键联或具有式I-c结构的核苷酸间键联

其中：

P*是不对称磷原子，并且是Rp或Sp；

L是共价键或任选地被取代的直链或分支C₁-C₁₀亚烷基，其中L的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

R¹是卤素、R或任选地取代的C₁-C₅₀脂族，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

各R′独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R，或：

同一氮上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的杂环或杂芳基环，或

同一碳上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；

-Cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地取代的二价环；

各R独立地是氢或选自C₁-C₆脂族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地取代的基团；

各独立地表示与核苷的连接；并且

当L是共价键时，R¹不是-H；

其中所述手性控制的寡核苷酸包含一个或多个式I-b的核苷酸间键联：

其中：

P*是不对称磷原子，并且是Rp或Sp；

X是S；

L是共价键或任选地被取代的直链或分支C₁-C₁₀亚烷基，其中L的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

R¹是卤素、R或任选地取代的C₁-C₅₀脂族，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

各R′独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R，或：

同一氮上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的杂环或杂芳基环，或

同一碳上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；

-Cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地取代的二价环；

各R独立地是氢或选自C₁-C₆脂族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地取代的基团；

各独立地表示与核苷的连接。