[发明专利]用于治疗高钙血症患者高钾血症的微孔硅酸锆以及用于治疗高钾血症的改进的含钙组合物

说明书

相关申请

本申请要求2012年7月11日提交的美国临时专利申请序列第61/670,415号以及2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列第61/800,291号的权益，这两篇临时申请的内容以引用的方式全部并入本文中。

发明背景

(i)发明领域

本发明涉及配制来从胃肠道以增高的速率去除例如钾离子或铵离子的毒素、而同时避免去除钙的新颖微孔硅酸锆(“ZS”)组合物。本发明的优选组合物还避免某些不合意副作用，包括颗粒潜在进入患者的血流和患者尿液pH值的潜在增大。这些组合物尤其可用于高钾血症的治疗性治疗。还公开具有增高的纯度和钾交换容量(KEC)的微孔ZS组合物，以及制备所述微孔ZS组合物的方法。另外，本发明涉及微孔ZS组合物从高钙血症患者去除钙以及如钾离子或铵离子的毒素的用途。

(i)相关技术的描述

急性高钾血症是由升高的血清钾水平所导致的严重危及生命的病状。钾是普遍存在的离子，涉及在人体的多种过程中。其为最丰富的细胞内阳离子并且对于许多生理过程至关重要，所述生理过程包括维持细胞膜电位、细胞容积的稳态以及动作电位的传输。其主要膳食来源为蔬菜(番茄和马铃薯)、水果(橘、香蕉)以及肉类。血浆中的正常钾水平介于3.5至5.0mmol/l之间，肾脏是钾水平的主要调控体。肾脏消除钾是被动的(通过肾小球)，其中在近端小管和髓袢升支中主动再吸收。在远端小管和集合管中主动排泄钾，这两个过程均由醛固酮控制。

增加的细胞外钾水平导致细胞膜电位去极化。这种去极化使一些电压门控的钠通道开放，但不足以生成动作电位。一段短的时间段后，开放的钠通道失活并且变得难控制，从而使生成动作电位的阈值增大。这导致神经肌肉、心脏以及胃肠器官系统受损，并且这种受损造成高钾血症的可见症状。最关注的是对心脏系统的作用，其中心脏传导的受损可导致致命性心律失常，如心搏停止或心室纤维性颤动。由于造成致命性心律失常的潜力，高钾血症代表必须立即纠正的急性代谢紧急情况。

当血清钾过度产生(经口摄入、组织分解)时，高钾血症可形成。高钾血症的最常见病因是无效清除，其可为激素性的(如在醛固酮不足中)、药理性的(用ACE抑制剂或血管紧张素受体封闭剂治疗)或更常见地是由于肾功能降低或晚期心力衰竭。高钾血症的最常见病因是肾功能不全，并且肾衰竭的程度与血清钾(S-K)水平之间存在密切相关性。另外，许多不同的常用药物引起高钾血症，如ACE抑制剂、血管紧张素受体封闭剂、保钾利尿剂(例如阿米洛利(amiloride))、NSAID(如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、塞来考昔(celecoxib))、肝素以及某些细胞毒性和/或抗生素药物(如环孢霉素(cyclosporin)和三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim))。最后，β受体封闭剂地高辛(digoxin)或琥珀酰胆碱是高钾血症的其他熟知病因。另外，晚期程度的充血性心脏病、大面积受伤、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，如代谢性酸中毒一般，其最通常作为糖尿病性酮症酸中毒的一部分。

高钾血症的症状有些非特异性，并且通常包括不适、心悸以及肌无力或心律失常体征，如心悸、心动过缓-心动过速或晕眩/昏厥。然而，高钾血症通常在医学病症的常规血液筛检测试期间被检测到或在已形成严重并发症如心律失常或突然死亡之后被检测到。诊断通过S-K测量值明显确立。

治疗取决于S-K水平。在较轻度情况下(S-K介于5-6.5mmol/l)之间，用结合钾的树脂()进行急性治疗组合膳食建议(低钾饮食)和药物治疗(如果用引起高钾血症的药物进行治疗)的可能的调整是护理标准；如果S-K高于6.5mmol/l或如果存在心律失常，则要求进行紧急降低钾并且用医疗设备进行密切监测。典型地，使用以下治疗：

·一种结合肠内的钾并且因此增加粪便排泄，从而降低S-K水平的树脂。然而，由于已示出引起肠梗阻和潜在的破裂。另外，在治疗同时需要诱发腹泻。这些因素均降低用治疗的适合性。

·胰岛素IV(+葡萄糖来预防低血糖症)，其使钾移动至细胞中并且从血液移走。

·钙补充。钙不会减低S-K，但其减小心肌兴奋性并且因此使心肌稳定，从而降低心律失常的风险。

·碳酸氢盐。碳酸氢根离子将刺激K₊交换Na₊，因此引起对钠-钾ATP酶的刺激。

·透析(在重症病例中)。