[发明专利]稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途

说明书

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。

在感染时，该部分双链DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。

HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。

乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。

存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。

杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54：69-78)。

此外，WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)，和WO2013/096744(公开于2013年6月27日)，涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。

在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差以及合成困难。

对于可以克服这些不利条件的至少一种的另外的HBV抑制剂存在着需要。

发明说明

在一个方面，本发明提供了可以由化学式(I)代表的化合物：

或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：

A代表N、C或O；

B代表C或N；

D代表C或N；

E代表C或N；

其中，如果A和E是N或C的话，它们可任选地被R₄取代；

R₁代表氢或C₁-C₃烷基；

R₂代表C₁-C₆烷基、C₁-C₃烷基-R₆、苄基、或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种C₁-C₆烷基或一种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、OH、CN、CFH₂、CF₂H或CF₃；

或R₁R₂与它们所附接的氮一起形成一种可任选地被一个或多个取代基取代的5-7元饱和环，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₃烷基、OH、CN、CFH₂、CF₂H和CF₃；

每个R₃独立地选自氢、卤素、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基、OH、CN、CFH₂、CF₂H、CF₃或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-5元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O和N；