[发明专利]包含抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物，其中抗生素和β-内酰胺酶抑制剂中的至少一种是迷你片剂的形式

说明书

发明领域

本发明涉及组合物，其包含具有抗生素的第一颗粒和具有β-内酰胺酶抑制剂的第二颗粒，其中至少一种所述颗粒是迷你片剂(mini-tablet)(具有限定大小的微粒)；本发明涉及被包含在袋(sachet)中的组合物、包含迷你片剂的药物组合物、迷你片剂的用途和制备迷你片剂的方法。

发明背景

片剂(tablet)是包含活性成分和赋形剂的药物剂型，其通常为粉末形式，由粉末压制或压缩为固体剂。赋形剂可包括稀释剂、粘合剂或成粒剂、助流剂(流动助剂)和润滑剂以确保有效成片；崩解剂以促进片剂在消化道中解体；甜味剂或调味剂以增加味道；和色素以使片剂在视觉上吸引人。常常施加聚合物包衣以使片剂更光滑、更易于吞咽，控制活性成分的释放速率，使其更耐受环境(延长其保质期)或改善片剂的外观。片剂可被配制以向特定位置递送精确剂量，其通常经口摄取。

对于大部分抗生素药物如β-内酰胺抗生素，片剂的尺寸在约5mm至15mm的范围内。由于实际上待被施用的活性物质的量相对高，因此通常使用这个范围的上限。这可以是几百毫克至克。例如最常用的抗生素药物之一阿莫西林被配制成包含500mg或875mg活性成分三水阿莫西林的片剂。活性成分的量在组合片剂(例如其中阿莫西林与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸组合的那些)中甚至可更高。除了上述量的三水阿莫西林，这些组合片剂还可含有量为例如125mg的克拉维酸。典型地，三水阿莫西林与克拉维酸的比率可以为1:1、5:1、6:1、10:1、11:1、15:1、16:1或20:1。

被配制为片剂的抗生素药物的主要缺点为：施用对许多患者而言很困难。特别地，儿童、老人、护理中心的人和残疾人通常很难吞咽这些相当大的片剂。因此，存在对不具有上述缺点的可被经口施用的抗生素药物制剂的需求。

发明详述

小片剂的用途在现有技术中是已知的。例如，A.E.Clausen等人(J.Control.Release(2001)75,93102)和GB 2176999公开了包含抗生素的直径为5mm的(控释)片剂。JP 54126722公开了包含阿莫西林的直径为5-8mm的小尺寸片剂。EP 2420226、US 2004/096496、US 2012/027855和WO 2007/106957公开了一些药物的(控释)制剂。虽然这些文件中提到了可以配制成迷你片剂，但并没有给出更多细节(例如关于这种迷你片剂的尺寸)。US 5,900,252公开了包含单一药物的直径小于5mm的迷你片剂，其可被配制成胶囊、片剂、袋或悬浮物。US 2006/003005公开了一种片剂，其包含(除其它之外)含有一种或多种活性成分的尺寸未限定的肠溶包衣迷你片剂。US 2012/003312公开了包含一种或多种药物的多层迷你片剂。迷你片剂可被包封入胶囊中。WO 02/49618公开了包含抗生素的直径为1-5mm、长度为1-10mm的丸剂(pellet)(形式上不是片剂)。WO 2005/099672公开了抗生素和β-内酰胺酶抑制剂在单一片剂中的组合，其包含分离的立即释放相和缓释相。WO 2006/110807公开了包含在尺寸未限定的两种不同迷你片剂中的单一头孢菌素的控释胶囊，其中一种经包被，另一种未经包被。WO 2007/059916公开了包含抗生素的尺寸未限定的小片剂。利用包含β-内酰胺酶抑制剂的膜包被所述片剂。WO 2007/110875公开了包含阿莫西林的尺寸未限定的迷你片剂，其被填充至明胶胶囊。WO 2008/010784公开了小于2000nm的头孢菌素微粒的纳米颗粒剂(即，非片剂)，其可被压缩成尺寸未限定的迷你片剂，继而可被混入胶囊中。

根据尺寸，小尺寸片剂也被称为迷你片剂。在本发明的语境中，术语“迷你片剂”指的是直径为1-5mm，优选地1.5-4nm，更优选地1.7-3mm的微粒。