[发明专利]多价肺炎球菌多糖‑蛋白质结合物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及多价免疫原性组合物，包含：通过将源自肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9N、9V、14、18C、19A、19F和23F的荚膜多糖(capsular polysaccharide)结合至载体蛋白如CRM₁₉₇制备的15种不同的多糖-蛋白质结合物(缀合物，conjugate)。本发明总体上涉及医学领域，并且具体涉及微生物学、免疫学、疫苗以及通过免疫预防婴儿、儿童和成人中的肺炎球菌疾病。

背景技术

肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)是肺炎的主要原因。根据国家统计局公布的2010死亡趋势原因，肺炎是10大死亡原因之一，每100,000人中有14.9人死亡，比2000年增加82.9％。世界卫生组织(WHO)还估算了在2012年，全球小于5岁的476,000例HIV阴性儿童死于肺炎链球菌感染，对于小于5岁的儿童，其占各种原因死亡儿童的5％。

在1977年，Robert Austrian博士研制出14价肺炎球菌多糖疫苗来预防肺炎球菌疾病，之后该疫苗发展至23价多糖疫苗。已经证明多价肺炎球菌多糖疫苗对于预防中老年人和高危患者中的肺炎球菌疾病是有用的。然而，由于T细胞独立的免疫应答，所以婴儿和幼儿对大多数的肺炎球菌多糖应答很差。7价肺炎球菌结合疫苗(7vPnC，)包含来自7种最普遍的血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F的荚膜多糖。自从2000年在美国获得批准，已经证实Prevnar是高度免疫原性的并且有效抵抗婴儿和幼儿中的侵袭性疾病和中耳炎。现在，该疫苗在全世界约80个国家获得批准。Prevnar分别在美国、欧洲和世界的其他地区覆盖了大约80-90％、60-80％和40-80％的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)。正如预期的，在引入Prevnar后的几年中收集的监测数据已经清楚地证实，在美国由被Prevnar覆盖的血清型引起的侵袭性肺炎球菌疾病降低。然而，血清型的覆盖率限于一些地区，并且由没有被Prevnar覆盖的血清型(特别是19A)引起的侵袭性肺炎球菌疾病增加。

咨询委员会的免疫实践(The Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)在2010年2月公布了对于用于接种新批准的13价肺炎球菌结合疫苗(PCV-13)的建议。PCV-13是包含除包含在Prevnar中的7种血清型(4、6B、9V、14、18C、19F、23F)之外的6种另外的血清型(1、3、5、6A、7F、19A)的肺炎球菌结合疫苗。根据美国活性细菌核心监测(Active Bacterial Core surveillance，ABCs)，在已知为小于5岁的儿童中的致病血清型的IPD病例中的总共64％被PCV-13覆盖。在2007年，在小于5岁的儿童的4600例IPD中的仅70病例被PCV7覆盖，而2900病例被PCV-13覆盖，其占主要部分。现在，正在研制15价肺炎球菌结合疫苗，其覆盖发病率随血清型替换而增加的另外的血清型。

发明内容

因此，本发明提供了用于预防婴儿、儿童和成人的肺炎球菌疾病的多价免疫原性组合物，该多价免疫原性组合物包含源自15种肺炎球菌血清型、包括血清型2和9N的荚膜多糖。

具体地，本发明提供了包含血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9N、9V、14、18C、19A、19F和23F的15价肺炎球菌结合物(PCV-15)组合物。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供了多价免疫原性组合物，其包含15种不同的多糖-蛋白质结合物和生理用载体，其中，每种结合物包含源自结合至载体蛋白的肺炎链球菌的不同血清型的荚膜多糖，并且荚膜多糖由血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9N、9V、14、18C、19A、19F和23F制备。

在根据本发明的多价免疫原性组合物中，载体蛋白可以是CRM₁₉₇。根据本发明的多价免疫原性组合物可以进一步包含佐剂，例如，包含铝类(铝基，基于铝的，aluminum-based)佐剂的佐剂。佐剂可以选自由磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝组成的组，并且优选的是磷酸铝。

根据本发明的进一步方面，提供了用于诱导对肺炎链球菌荚膜多糖结合物的免疫应答的药物组合物，该药物组合物包含免疫学有效量的所述免疫原性组合物。