[发明专利]工程化的三维结缔组织构建体及其制备方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年6月19日提交的美国申请序列号61/661,768的权益，并且是2013年3月13日提交的美国申请序列号13/801,780的继续申请，二者均通过引用整体并入本文。

背景技术

医疗行业面临着许多紧迫的问题。截至2012年6月，有114,636名患者因需要器官移植而在器官分享联合网络(United Network for Organ Sharing，UNOS)上登记。根据UNOS，在2012年1月至3月之间，只进行了6,838例移植。与进行的移植相比，每年有更多的患者加入UNOS名单，导致等待移植的患者人数净增长。

此外，一种新的药物化合物的研发成本约为18亿美元。参见Paul等(2010).How to improve R&D productivity:the pharmaceutical industry's grand challenge，Nature Reviews Drug Discovery 9(3)：203-214。药物发现是发现和/或设计药物的过程。药物发现的过程通常至少包括以下步骤：确认候选物、合成、表征、筛选和分析治疗效果。虽然在技术上和对生物系统的了解上有所进展，但药物发现仍旧是一个冗长、昂贵且低效的过程，且新治疗剂发现率较低。

发明内容

在一方面，本文公开了工程化的、活的三维结缔组织构建体，其包含：彼此凝聚以提供活的三维结缔组织构建体的结缔组织构建细胞；其中该构建体基本不含预形成的支架。在一些实施方案中，该构建体在使用时基本不含预形成的支架。在一些实施方案中，该构建体是不受神经支配的。在一些实施方案中，该结缔组织细胞包含在体外源自多能细胞的结缔组织细胞。在一些实施方案中，该多能细胞包含以下一种或多种：组织特异性祖细胞、间充质干细胞/基质细胞、诱导的多潜能干细胞和胚胎干细胞。在一些实施方案中，该多能细胞源自哺乳动物脂肪组织。在其他实施方案中，该多能细胞源自哺乳动物骨髓。在又一些实施方案中，该多能细胞源自非脂肪、非骨髓组织来源。在一些实施方案中，在构建体的制造之前将多能细胞暴露于一种或多种分化信号。在一些实施方案中，在构建体的制造期间将多能细胞暴露于一种或多种分化信号。在一些实施方案中，在构建体的制造之后将多能细胞暴露于一种或多种分化信号。在一些实施方案中，该构建体是生物打印的。在进一步的实施方案中，该构建体进一步包含挤出化合物，该挤出化合物改善细胞对于生物打印的适用性。在一些实施方案中，所述结缔组织选自：骨、软骨、腱和韧带。在一些实施方案中，所述构建体进一步包含下列细胞类型中的一种或多种：血管细胞、内皮细胞、成纤维细胞、周细胞、干细胞/祖细胞、免疫细胞。在一些实施方案中，该构建体基本上是片、块(patch)、环、管、立方体、多面体或球体的形式。在一些实施方案中，该构建体基本上是模拟天然人类结缔组织在体内的形状或架构的形状的形式。在一些实施方案中，该构建体用于植入受试者的损伤、病变或退化部位。在一些实施方案中，该构建体进一步包含一种或多种离散的填料体，每种填料体包含生物相容性材料，其中一种或多种填料体在凝聚的细胞中创建间隙或空间。在进一步的实施方案中，每种填料体基本上抵抗细胞的迁移和向内生长。