[发明专利]阳离子脂质疫苗组合物和使用方法

说明书

本公开提供了疫苗组合物，其包含至少一种佐剂和至少一种治疗因子。本公开还提供了使用所述疫苗组合物在哺乳动物中减少免疫抑制细胞群的方法、在哺乳动物中增加免疫应答的方法和在哺乳动物中治疗疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求在35 USC § 119(e)下的于2012年6月15日提交的美国临时申请系列号 61/660,172的利益，其整体公开通过引用并入本文。

政府权利

导致本发明的部分工作是在国立卫生研究院CRADA No. 2644下提供的美国政府支持下实施的。因此，美国政府在本发明中并且对本发明具有某些权利。

电子提交的材料通过引用并入

通过引用以其整体并入的是计算机可读的序列表，与此同时提交并且识别如下：一个3,228比特ASCII （文本）文件，命名为“225611_ST25.txt”，创建于2013年6月12日。

技术领域

在全世界对于患者，发展安全并有效的人用免疫疗法和治疗用疫苗保持重要的医学需求。典型地，疫苗组合物包含刺激靶向免疫应答的抗原。然而，一些发展的疫苗是无效的，因为它们在广泛的哺乳动物群体中是免疫应答的弱刺激物。例如，疫苗组合物中的抗原可在哺乳动物中是较差免疫原性的。此外，一些疫苗不可有效地将抗原递送至哺乳动物免疫系统中的抗原呈递细胞（“APC”）。

骨髓源抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是早期髓样前体(early myeloid progenitors)的异质群体，其具有抑制患者适应性免疫应答的能力，诸如通过CD4⁺ 和CD8⁺ T 细胞介导的应答。已知MDSC分泌免疫抑制细胞因子并诱导调节性T细胞发展。此外，MDSC通过促炎细胞因子诱导并且在传染性和炎性病理状况中发现其数量增加。

MDSC在荷瘤小鼠的血液、骨髓和次级淋巴器官中积累并且它们在肿瘤微环境中的存在已暗示在促进肿瘤相关的免疫抑制中具有成因作用。重要地，已报道肿瘤抗原特异性T-细胞耐受是肿瘤逃逸的关键要素。此外，已发现MDSC在大多数癌症患者中存在。在产业中正在进行重要研究以鉴定抑制免疫抑制细胞（例如，MDSC和调节性T-细胞）的方法，作为改善T-细胞应答以攻击和杀死感染细胞的方法。目前在产业中的实践集中于探索封闭并抑制相关免疫抑制因子的封闭抗体的用途。诸如人类抗体Ipilimumab 的疫苗可用于封闭细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），已知其作为治疗黑色素瘤的治疗性疫苗在调节免疫应答中发挥作用。

发明背景和概述

疫苗同样典型地包含试图提高疫苗组合物中抗原效力的佐剂。例如，典型地使用诸如油包水乳状液、矾（例如，铝盐）和其它化学品的佐剂以提高在哺乳动物中的抗原应答。除传统的佐剂以外，可使用具有内在免疫效果的其它佐剂（例如，流感病毒体和Chiron’sMF59）。然而，这些佐剂同样是不期望的，因为来自动物模型（根据HSV和流感疫苗的临床试验报告）的证据暗示它们在动物中仅仅提高中和抗体的产生而不是提高T-细胞应答。

因此，存在对新型疫苗组合物的需求，其为了在哺乳动物中刺激免疫应答通过抗原呈递细胞有效递送抗原或促进抗原摄取，以及在哺乳动物中抑制免疫抑制细胞以改善免疫应答。此外，在哺乳动物中刺激细胞介导的免疫应答的新的并且有效的方法，可能通过在疫苗组合物中与治疗因子一同包含安全并有效的免疫学修饰剂（“immunologicmodifier”）（“免疫调谐剂”（“immunomodulator”））实现，是同样非常期望的。因此，本公开提供了疫苗组合物和使用所述组合物的方法，其展示了期望的特点并提供了改善在哺乳动物中减少免疫抑制细胞群并增加免疫应答的相关优势。

本公开提供疫苗组合物，其包含至少一种佐剂和至少一种治疗因子。本公开同样提供了使用疫苗组合物在哺乳动物中减少免疫抑制细胞群的方法、在哺乳动物中增加免疫应答的方法和在哺乳动物中治疗疾病的方法。