[发明专利]用于预防和/或治疗毛发失调的伊罗替罗及其组合物

说明书

本发明提供了预防和/或治疗哺乳动物毛发失调的方法，尤其是预防和/或治疗毛发灰白和/或毛发脱落，包括阻止和/或逆转毛发脱落并促进毛发生长。而且，本发明涉及伊罗替罗(eprotirome)和包含伊罗替罗以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以用于预防和/或治疗毛发失调。

背景技术

毛发脱落是个普遍性的问题，不仅存在于男人中而且存在于女人中。毛发脱落的发生例如是由于生理的或病理的过程，或者是由用于指示如癌症的药物(例如类视黄醇、化疗剂和降胆固醇药等)来促发。在一些情况下，患者不仅仅患有毛发脱落，而且还缺乏毛发再生能力。这两种缺陷可以导致部分或全部秃顶。

众所周知，毛发周期性地生长，包括不同的阶段。主要阶段是生长阶段(毛发生长初期)、消退或衰退阶段(毛发生长中期)和停止或静止阶段(毛发生长终期)。在毛发生长初期时，发根快速地分化，导致毛干伸长(hair shaft elongation)。相当短的毛发生长中期阶段是一个过渡阶段，在此阶段中毛发积极增长的结束被暗示。最终，毛发生长终期是停止阶段，在此阶段中毛发脱落。

商业上用于治疗毛发脱落的治疗剂是米诺地尔(一种钾通道开放剂)和非那雄胺(一种5α-还原酶抑制剂)。但是，这些制剂仅有有限的功效。

此外，文献显示甲状腺激素受体激动剂与毛发生长相关。两种天然甲状腺激素被已知，即甲状腺素或3,5,3’,5’-四碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和甲状腺原氨酸或3,5,3’-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。T3是更具生物活性的形式。它因缺乏5’碘而区别于T4。它可以用甲状腺配体直接生产或在两种脱碘酶的作用下通过T4脱碘而得到。

T3或T4用于刺激或促进毛发生长已经在WO96/25943中被宣称(claimed)。甲状腺缺乏相关的毛发异常长期以来已被人们认知(可参见：Messenger,Br.J.Dermatol.2000,142:633-634)。甲状腺激素核受体(TR)已经在人毛囊中定位。免疫反应性的TR在毛囊的外部根鞘细胞、真皮乳头细胞和纤维鞘细胞的核内被检测到。用T3处理这些类型的细胞显著地刺激了所有这些类型细胞的增殖和/或新陈代谢(可参见：Ahsan et al.,J.Med.Invest.,1998,44:179-184)。随后的研究显示甲状腺激素受体β1(TRβ1)主要表达于人毛囊中(可参见：Billoni et al.,Br.J.Dermatol.,2000,142:645-652)，并且在毛囊培养模型中，生理水平的游离T3显著地提高了人类体外毛发的存活。在体外，外部的T3在SKH-1小鼠(mice)和CD大鼠(rats)中显著地刺激了表皮增殖、真皮增厚和毛发生长，这为治疗皮肤和毛发失调提供了新的策略(可参见：Safer et al.,Thyroid,2001,11:717-724)。一项更近期的研究显示：在人毛发器官培养模型中，T3和T4都延长了毛发生长初期的持续时间(可参见：van Beek et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,2008,93:4381-4388)。但是这个组织形态学(histomorphometrical)发现并未转化成体外显著改变的毛干伸长。如用Ki-67/TUNEL着色所显示的，T4刺激了毛发基质角化细胞的增殖，然而T3和T4都抑制了这些细胞的凋亡。此外，T3和T4能够刺激黑色素在人毛囊中合成。

用于治疗毛发脱落的磺酰基拟甲状腺素化合物(Sulfonyl thyromimetic compounds)在WO 00/72810中被宣称。WO 00/72811公开了使用某些化合物(例如，其中描述的取代的苯氧基苯甲酸)治疗毛发脱落的方法。WO 00/72812公开了使用某些二苯醚衍生物治疗毛发脱落的方法。WO 00/72813公开了使用某些二苯醚甲烷衍生物治疗毛发脱落的方法。用于治疗毛发脱落的取代的联芳醚化合物和组合物被公开于WO 00/72920。WO 00/73292公开了用于治疗毛发脱落的联芳化合物和组合物。