[发明专利]制备由生物相容性水凝胶制成的物体的方法，其在医疗领域且更特别在眼科中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及在由特定材料制成的模具中通过模塑聚合物溶液制造由生物相容性水凝胶制成的物体的方法。本发明还涉及由该方法获得的由生物相容性水凝胶制成的物体，如可植入角膜的角膜内透镜(intracorneal lenses)(或微透镜，lenticules)或可用于眼科的任何其它植入物。

背景技术

在现有技术中已经描述了通过在具有合适形状的模具中模塑聚合物溶液获得的用于医疗和/或手术用途的水凝胶物体的几种制造方法。在后来者中，我们可以提到“旋铸”法，也称为离心浇铸，由Wichterle(1960)用于由催化的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)制造水凝胶角膜接触镜，其胶凝时间尤其取决于温度。

制造水凝胶物体的另一方法包括通过冷却至低于胶凝点的温度来胶凝聚合物溶液(专利FR 2 051 147)。该方法的主要优点在于补偿了放置在模具中的聚合物溶液的体积变化。该方法(其基于通过将温度降低至低于胶凝点来进行的胶凝)无法由AN69(由GAMBRO公司提供的共聚物)的阴离子共聚物溶液获得透明水凝胶，而是获得半透明的水凝胶，其不可用于屈光眼科手术。

由水凝胶制成的其它物体可以通过在室温下用刀片、微型锯或激光从一块水凝胶上机械切割、或通过用极高压力下的水微射流切割、或通过在极低温度下的冷冻加工(cryo-machining)来制得。已经测试了该方法用于由基于AN-69共聚物的水凝胶制造透镜，但是没有成功。

共聚物AN-69多年来一直用于制造血液透析膜(J.Denis等人,Gut,1978,19,787-793)。获自该共聚物的水凝胶已经用于在生物人工胰腺的开发中封装胰岛(J.Honiger等人,The International Journal of Artificial Organs,1994,17,046-052)，或以开发生物人工肝脏为目的用于封装肝细胞(J.Honinger等人,Biomaterials,1995,16,753-759；R.Sarkis等人,Transplantation,2000,第70卷,58-64；Journal of Hepatology,2001,35,208-216；E.Baldini等人,Transplantation Proceeding,2009,41(4),1367-1369)。在治疗关节炎的研究中，已经将小鼠细胞封装在AN-69水凝胶的中空纤维中(N.Bessis等人,Clin.Exp.Immunol.,1999,117,376-382)和封装在由相同水凝胶制成的胶囊中(N.Bessis等人,Rhumatologie,2003,70,855-7)。产生促红细胞生成素的细胞也已经被封装在AN-69水凝胶的中空纤维中(E.Payen等人,Haematologica,1999,84,EHA-4)。由此，该共聚物AN-69已经广泛证明了其生物相容性和血液相容性的性质，以及其不激活补体系统的能力(J.Honinger等人,J.Biomed.Mater.Res.,1997,37,548-553)。获自该共聚物的水凝胶也广泛用于眼科领域。事实上角膜内透镜已经由此类共聚物制造(专利EP 0 347 267；L.Laroche等人,Macromol.Symp.,1995,100,51-55)并植入到动物体内并且已在人体内临床评价20年。同样的AN-69水凝胶还已经用于研究上皮细胞的增殖以便开发用于表层角膜镜片术的透镜(F.Maury等人,Journal of Materials Science-Materials in medicine,1997,8,571-576)。

自20世纪80年代末期已经由J.Honiger和L.Laroche利用水凝胶盘的热成型来制造角膜内透镜。这些透镜的光学品质是完美的。在植入角膜前，该透镜用过乙酸消毒，随后用消毒的等渗溶液冲洗。根据药典的新的、更严格的要求可以规定对可植入物体进行杀菌，而不再仅仅是去污。当它们通过前述方法如湿热、γ射线或加速电子消毒时，热成型的透镜可能改变形状，这会改变它们的光学倍率。

由此，由上述方法获得的角膜内植入物的弱点在于它们在消毒步骤过程中的形状保持能力不佳。

发明内容

申请人由此已经尽力提供透明和生物相容的水凝胶以用于制备高度可靠的用于医疗或外科手术用途的物体，特别是用于对各种生物分子具有合适的渗透性的眼部植入物。

由此，本发明的第一目的是制造由生物相容性水凝胶制成的物体的方法，其包括下列步骤：