[发明专利]氘代依鲁替尼

说明书

相关申请

本申请要求申请号为No.61/677307，申请日为2012年07月30日的美国临时申请的优先权。上述申请的全部内容作为本申请的参考并入。

背景技术

当前的许多药物由于较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质限制了它们的广泛使用或限制了它们在某些适应症上的使用。较差的ADME性质也是导致候选药物未能通过临床试验的主要原因。尽管采用制剂工艺和前药策略在某些情况下可以改善一些药物的ADME性质，但是这些方法经常难以解决许多药物和候选药物存在的基本ADME问题。快速代谢就是一个这样的问题，它导致许多本来可以高效治疗疾病的药物过快的从体内清除掉。有可能解决药物快速清除的方法是频繁或高剂量服药以获得足够高的血药浓度。然而该方法会带来许多潜在的治疗问题例如病人对于给药方案的依从性差、高剂量服药带来的严重的副作用以及治疗成本的上升。快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物。

另一个影响到许多药物的ADME限制是毒性或生物活性代谢物的形成。结果，服药的一些患者可能会经历毒性或者这类药物的安全给药可能受到限制以至于患者并未达到活性剂的最佳剂量。某些情况下，改变给药间隔或给药方法可能有助于减少临床上的不良反应，但是通常这些不期望的代谢物的形成是化合物代谢固有的。

在一些选择的情况下，代谢抑制剂会与过于快速清除的药物共同施用。用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这种情况。FDA推荐这些药物与细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂利托那韦共同给药，其中细胞色素P450酶通常负责这些药物的代谢(参见Kempf,D.J.等,Antimicrobial agents and chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而利托那韦会产生不良反应，并且增加必然已经服用不同药物的组合的HIV患者的服药负担。类似的，CYP2D6抑制剂奎尼丁加入到右美沙芬中为了在假性延髓情绪治疗中减少右美沙芬的快速CYP2D6代谢。然而，奎尼丁具有不期望的副作用，极大的限制了其在可能的联合用药中的应用(参见Wang,L等,Clinical Pharmacology and Therapeutics,1994,56(6Pt 1):659-67；和FDA label for quinidine at www.accessdata.fda.gov)。

总之，与细胞色素P450抑制剂联合用药并非令人满意的降低药物清除率的策略。抑制CYP酶的活性可以影响通过该同样的酶代谢的其它药物的代谢和清除率。CYP抑制可以造成其它药物在体内累积至毒性水平。

氘代修饰是改进药物代谢性质的一种有潜在吸引力的策略。在该方法中，设法通过将一个或多个氢原子进行氘原子取代减慢CYP介导的药物代谢或减少不期望的代谢物的生成。氘是氢的安全、稳定、非辐射性的同位素。与氢相比，氘可以与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的提高的键强度可以积极影响药物的ADME性质，产生改善药物的有效性、安全性和/或耐受性的可能。同时，由于氘与氢的大小和形状基本上相同，相对于原来仅含有氢的化学实体而言，氢原子被氘取代不会影响药物的生化效应和选择性。

在过去35年里，仅对很少比率的已批准的药物报道了氘取代对代谢速率的影响(参见例如Blake,MI等,J Pharm Sci,1975,64:367-91；Foster,AB,Adv Drug Res 1985,14:1-40(“Foster”)；Kushner,DJ等,Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88；Fisher,MB等,Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9:101-09(“Fisher”))。结果是多变的和具有不可预期性。对于一些化合物，氘代引起体内代谢清除率降低。对于另一些化合物，体内代谢没有变化。还有一些化合物显示代谢清除率增加。这种氘效应的变易性导致专家怀疑或放弃氘代修饰作为抑制不利代谢的可行药物设计策略(参见Foster第35页和Fisher第101页)。

即使氘原子掺入了已知的代谢位置，氘修饰对于药物的代谢质性的影响仍然不可预测的。只有经过实际制备和测试，才能确定氘代药物的代谢率是否以及如何与非氘代药物的代谢率不同。参见例如Fukuto等(J.Med.Chem.1991,34,2871-76)。许多药物可能具有多个可能发生代谢的位点。需要进行氘取代的位点和看到对代谢的影响(如果有的话)所必需的氘化程度对于各种药物将是不同的。

发明概述