[发明专利]用于改善软膜侧支循环和治疗血液凝固障碍的方法与组合物

说明书

发明人：Chandan K.Sen(凯丹K森)，Cameron L.Rink(卡梅伦L林克)，Sashwati Roy(萨施瓦特罗伊)，Greg Christoforidis(格雷格克里斯托弗里迪斯)

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年6月8日提交的美国临时专利申请号61/657,433的权益，其全部披露出于所有目的通过引用清楚地结合在此。

关于联邦政府资助的研究的申明

本发明是在授权UL1RR025755和NIH授权NS42617下在美国政府支持下完成的。政府在本发明中享有某些权利。

对序列表的引用

本申请经由USPTO EFS-WEB服务器以电子方式提交，如在MPEP§1730II.B.2(a)(A)中所批准和阐述，并且此电子存档包括一个以电子方式递交的序列(SEQ ID)表。此序列表的全部内容出于所有目的通过引用结合在此。该序列表被识别为如下以电子方式提交的.txt文件：604_53835_SEQ_ID_OSU-2009-085.txt，创建于2013年5月29日并且大小为3,492字节。

发明背景

在美国，每年795,000例中风中，约25％是重复中风事件。另外，所有中风事件中百分之十五在之前是短暂性脑缺血发作(TIA)，将其定义为由至脑的血流减少导致的神经功能障碍的暂时发作但是对脑组织没有永久损害。TIA后，中风的90日风险高达17.3％。因而，预防性干预在有利地改变中风后果中可以发挥关键作用，尤其是针对已经患有TIA并且因此面临高风险的大卒中事件的那些。

测试维生素E在广泛的重大健康障碍中的作用的临床试验已经得到以下总体结论，维生素E在某些情况下是无帮助的或可能是有害的。对20个测试维生素E的随机对照临床试验进行荟萃分析，现已得出以下结论：这些结论一方面作为用于重新调整公共政策和实践的基础，而另一方面，受制于在任何这些报道中都未认清的一个主要盲点。虽然此类荟萃分析的标题要求作为一个整体论述维生素E，但它们未能认识到在所有这些试验中研究的维生素E的唯一形式是α-生育酚，其代表天然维生素E家族的八分之一。天然维生素E以两种形式存在：生育酚和生育三烯酚。生育酚和生育三烯酚都拥有一个色原烷醇环。在生育酚和生育三烯酚家族内，分别根据在位置5、7和8处的甲基的存在，将同工型分别以α、β、γ及δ区分。生育酚由一条饱和侧链表征，而生育三烯酚拥有一条在C-3、-7和-11处具有双键的类异戊二烯侧链。

近来，对生育三烯酚的生物学特性的兴趣已经急剧上升，因为这种形式的天然维生素E的独特生物学功能并不是更为人熟知的生育酚所共有的，这些更为人熟知的生育酚在临床试验中未能达到期望。在纳摩尔浓度下，α-生育三烯酚(αTCT)，而非α-生育酚，是一种有效力的神经保护剂。在浓度基础上，这代表整个维生素E家族的所有生物学功能中最有效力的。神经细胞生物学研究已经鉴定了独特的αTCT-敏感信号转导限制点，这些限制点从由一系列损害导致的可诱导的细胞死亡中营救细胞。重要地，尽管在来自从膳食性来源中接受αTCP的受试者的血清中检测到了αTCP，但是αTCT在未补充的美国人的血清中的存在是可忽略的。这可能归因于西方食物消耗，因为大部分西方食物包含非常低水平的生育三烯酚。由于TCT的生物学重要性日益显现，对于给予TCT以优化健康并有助于疾病管理的基于循证的配制品和方法存在需要。

出生后侧支生长和重建(称作动脉生成)的分子机制与在血管生成(angiogenesis)和血管发生(vasculogenesis)中进行的那些不同。血管生成描述了新毛细血管的形成，而血管发生是血管从成血管细胞的胚胎发育。动脉生成描述了动脉闭塞后从已经存在的微动脉形成成熟的动脉。动脉生成与血管生成共有一些特征，但是引起动脉生成的途径不同，如最终结果不同一样：动脉生成潜在地能够完全替换闭塞的动脉，而血管生成不能。在特殊情况下，动脉生成可以引起血流从显著减少的水平恢复。当闭塞在上游时，增加缺血区内的毛细血管的数目不能增加血流。这两种类型的血管生长之间的另一个根本区别是血管生成对组织低氧/缺血的依赖性。相比之下，动脉生成发生于氧化的环境中。对于影响血管生成的因素的另外的阐释和用于治疗和预防缺血性中风的治疗性干预方法存在需要。

发明概述