[发明专利]一种生成生物标记签名的系统及方法

说明书

本发明公开涉及利用集成的双融合和广义模拟退火技术生成生物标记签名的系统及方法。本文所描述的是用于利用融合分类技术分类数据集的系统和方法。通过把机器学习技术应用到训练数据集而迭代地生成分类器，并且训练类集是通过根据分类器分类训练数据集中的元素而生成的。目标值是基于训练类集计算的，并且与不同分类器相关联的目标值进行比较，直到达到期望的迭代数量，并且输出最终的训练类集。

对相关申请的引用

本申请按照美国法典第35章119条要求于2012年6月21日提交且标题为“Systemsand Methods for Generating Biomarker Signatures with Integrated Dual Ensembleand Generalized Simulated Annealing Techniques(利用集成的双融合和广义模拟退火技术生成生物标记签名的系统及方法)”的美国临时专利申请No.61/662,812 的优先权，该申请的全部内容通过引用被结合于此。

技术领域

本公开一般地涉及利用集成的双融合和广义模拟退火技术生成生物标记签名的系统及方法。

背景技术

在生物医药领域，识别指示特定生物状态的物质，即，生物标记，是重要的。随着基因组学和蛋白质组学新技术的出现，生物标记在生物发现、药物开发和健康保健中变得越来越重要。生物标记不仅对许多疾病的诊断和预后有用，而且对理解用于治疗开发的基础也有用。生物标记的成功且有效识别可以加速新药物的开发过程。随着治疗与诊断和预后的结合，生物标记识别还将提高当前的医疗质量，因而在药理学、药物基因组学和药物蛋白质组学的使用中发挥重要作用。

包括高吞吐量筛选的基因组和蛋白质组分析提供了关于在细胞中表达的蛋白质的数量和形式的大量信息，并且提供了为每个细胞识别所表达的特定细胞状态的蛋白质特征概要的可能性。在某些情况下，这种细胞状态可能是与疾病相关联的异常生理反应的特征。因此，识别并比较来自具有疾病的患者的细胞状态和来自正常患者的相应细胞的细胞状态能够提供诊断和治疗疾病的机会。

这些高吞吐量筛选技术提供了基因表达信息的大数据集。研究人员已试图开发用于将这些数据集组织成对不同种群的个体可重复诊断的模式的方法。一种方法是从多个来源汇总数据，以形成合并的数据集，然后将数据集分成发现/训练集和测试/验证集。但是，转录概要数据和蛋白质表达概要数据常常都是由相对于可用数量样本的大量变量特征化的。

在患者组或对照组的标本的表达谱之间观察到的差异通常被若干个因素所掩盖，包括疾病人群或对照人群内的生物变异性或未知的亚表型、由于研究协议中的差异所导致的特定于位点(site)的偏差、标本处理、由于仪器状态(例如，芯片批次等)的差异所导致的偏差，以及由于测量误差所导致的变化。一些技术试图对数据样本中的偏差 (这可能由于例如在数据集中表示的一类样本比另一类样本多)进行校正。

已经开发了若干种基于计算机的方法来寻找最好地解释疾病和对照样本之间差异的一组特征(标记)。一些早期的方法包括统计测试，诸如LIMMA、逻辑回归技术和诸如支持向量机(SVM)的机器学习方法，其中LIMMA是FDA批准的用于识别与乳腺癌相关的生物标记的MammaPrint技术。一般而言，从机器学习的角度来看，生物标记的选择通常是对分类任务的特征选择问题。但是，这些早期的解决方案面临几个缺点。由于受试者的包括和排除会导致不同的签名，因此，通过这些技术生成的签名常常是不可复制的。这些早期的解决方案还因为它们对具有小样本尺寸和高维度的数据集进行操作而产生许多假阳性签名并且是不健壮的。

因此，需要用于识别用于临床诊断和/或预后的生物标记，并且更一般地，用于识别能够用来将数据集中的元素分类成两类或更多类的数据标记的改进技术。

发明内容