[发明专利]长效胰岛素和促胰岛素肽的液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及长效胰岛素和促胰岛素肽组合的液体制剂，其包括作为生理活性肽的胰岛素和促胰岛素肽以及无白蛋白稳定剂，其中稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子表面活性剂和等渗剂；和制备液体制剂的方法。

背景技术

胰岛素是由胰腺β细胞分泌的肽，并且在控制机体中的血糖方面起关键作用。如果分泌的胰岛素的量不足或者分泌的胰岛素在机体中无法正常起作用，则血糖水平将升高，造成称为糖尿病的代谢性疾病。当机体中胰岛素分泌不正常或者在机体中无法正常起作用时，血糖水平无规律的增加，并且这种类型的糖尿病被称为II型糖尿病。当胰腺不产生足够的胰岛素以调节血糖的增加时导致I型糖尿病。通常通过经口服施用主要由化学化合物组成的降血糖药剂来治疗II型糖尿病，并且有时可将胰岛素施用给一些患者。另一方面，为了治疗I型糖尿病，施用胰岛素是必要的。

广泛使用的胰岛素治疗是在餐前和餐后注射胰岛素。目前，在用于胃肠道外注射的制剂中胰岛素是可获得的，并且在原则上为皮下施用，并且根据治疗的持续时间，施用方法是不同的。与口服药物相比，在降低血糖水平方面通过注射施用胰岛素更加有效，并且在无法使用口服药物的情况下其可以被安全地使用。此外，胰岛素的胃肠道外注射没有剂量的限制，然而，由于必须一天三次连续施用，所以存在缺点，如由于长期施用胰岛素而导致对针的厌恶、施用方法的困难、低血糖症状和体重增加症状。尤其是，体重增加提高了发展心血管疾病的风险并且可能破坏机体对于血糖水平的调节功能。同时，已经有许多尝试在将药物施用到机体中后，通过长时间维持血液中高的药物水平以使胰岛素肽药物的治疗作用最大化。结果，长效胰岛素已经被开发、制造并且商业化。此类长效药物的例子包括兰德仕(Lantus)(甘精胰岛素(insulin glargine)；Sanofi Aventis)和诺和平(Levemir)(地特胰岛素(insulin detemir)；Novo Nordisk)。不像中效低精蛋白胰岛素(NPH)，在睡眠状态期间长效药物具有较低的低血糖的风险。特别是，诺和平减轻体重增加的症状。然而，涉及每天注射一次或两次的施用方法仍然留下缺点。

同时，作为促胰岛素肽类型的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由回肠和大肠的L-细胞分泌的肠降血糖素激素。GLP-1的主要作用是为了确立机体中葡萄糖依赖性胰岛素分泌而增加胰岛素的分泌，从而防止低血糖。由于这种作用，GLP-1可以用于治疗II型糖尿病。然而，由于GLP-1的血清半衰期短到小于2分钟，所以对于开发为药物有很高的限制。因此，称为毒蜥外泌肽(exendin)-4的新GLP-1激动剂已经被开发和制造。毒蜥外泌肽-4是在吉拉巨蜥(Glia monster lizard)的唾液腺中产生的GLP-1激动剂。此外，毒蜥外泌肽-4对二肽基肽酶-4(DPP-IV)抵抗并且比GLP-1具有更高的生理活性。因此，毒蜥外泌肽-4在机体内有2至4小时长的半衰期，比GLP-1的半衰期更长(美国专利登记号5,424,286)。然而，仅通过增加对DPPIV的抗性无法达到药物生理活性的充足持续时间。例如，目前可利用的毒蜥外泌肽-4(艾塞那肽(exenatide))需要通过注射对患者施用一天两次，并且其仍然具有引起呕吐和恶心的缺点。

因此，为了解决上述问题，作为维持蛋白质药物的活性并同时改善其在机体中的稳定性的方法，本发明人已经预先提出了长效蛋白缀合物的开发，其通过使用作为连接体的非肽基聚合物将已知的生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区经共价结合而连接(韩国专利登记号10-0725315)。特别是，先前确定长效胰岛素缀合物和长效毒蜥外泌肽-4缀合物中的每一个均在体内具有显著增加的耐久性(韩国专利登记号10-1058290和公开号10-2011-0134210)。然而，如果为了维持稳定的血糖水平而施用治疗有效量的胰岛素或者毒蜥外泌肽-4；则这可能引起体重增加或者呕吐和恶心的症状。因此，存在着开发可以减少药物剂量和频率同时对糖尿病提供优异疗效的治疗方法的巨大需求。

发明内容

技术问题

考虑到此背景，为了提供长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物组合的稳定液体制剂，其可以长时间储存两种缀合物的组合而没有病毒污染的风险，本发明人已经通过使用稳定剂增强了两种缀合物的组合的稳定性，所述稳定剂包括缓冲剂、糖醇、作为等渗剂的氯化钠和非离子表面活性剂，并且发展了成本节约和稳定的液体制剂，从而完成本发明。

解决问题的方案