[发明专利]癌症免疫疗法的组合物和方法

说明书

本申请要求2012年6月8日提交的美国临时专利申请61/657,574的优先权，所述申请整体并入本文，包括所有表格、附图和权利要求。

发明背景

以下发明背景论述仅提供来帮助读者理解本发明，且并非承认描述或构成本发明的现有技术。

人免疫系统可总体上划分成两个支组，其被称为“先天性免疫”和“适应性免疫”。免疫系统的先天支组经由包括补体系统和趋化因子/细胞因子系统的许多可溶性因子；和包括肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞的许多专门细胞类型主要负责最初炎症响应。相比之下，适应性免疫支组涉及延迟和更长效的抗体响应，以及CD8+和CD4+ T细胞响应，其在针对抗原的免疫记忆中发挥关键作用。免疫系统的第三支组可确定为涉及γδ T细胞和具有有限T细胞受体谱系的T细胞如NKT细胞和MAIT细胞。

对于针对抗原的有效免疫响应，抗原呈递细胞(APC)必须加工抗原并且在适当MHC情境下将抗原显示给T细胞，然后引起细胞毒性和辅助T细胞的T细胞刺激。在抗原呈递之后，必须发生APC和T细胞上的共刺激分子的成功相互作用，否则活化中止。GM-CSF和IL-12在许多肿瘤模型中充当有效促炎症性分子。举例来说，GM-CSF诱导骨髓前驱细胞来增殖并分化成树突状细胞(DC)，但是需要额外信号来将其活化至成熟成为有效抗原呈递细胞，所述抗原呈递细胞是活化T细胞必不可少的。有效免疫疗法的障碍包括可限制适当大小和功能的细胞毒性CD8 T细胞的诱导的对于目标抗原的耐受性、所产生的T细胞到达恶性细胞位点的输送不佳，和所诱导的T细胞响应的持久性不佳。

吞噬肿瘤细胞残骸的DC加工用于主要组织相容性复合物(MHC)呈递的材料、上调共刺激分子的表达，并且迁移至局部淋巴节来刺激肿瘤特异性淋巴细胞。此途径导致与肿瘤相关联抗原起反应的CD4+和CD8+ T细胞的增殖和活化。事实上，这类细胞可常常在患者的血液、淋巴组织和恶性病灶中检测到。

免疫逃避的潜在机制的新见解，以及经由与免疫检查点抑制剂或其它疗法组合来直接或间接地增强治疗性疫苗接种的效力的组合治疗方案充当开发诱导有效抗肿瘤免疫力的疫苗的基础。

基因修饰来分泌GM-CSF的肿瘤细胞已被用于各种策略中以试图产生针对肿瘤的有效免疫响应，然而在随机化控制试验中，全身细胞因子施用未诱导直接抗癌响应。皮下注射至患者体内的经过照射的GM-CSF分泌性肿瘤细胞已被证明刺激局部反应，包括DC、巨噬细胞和粒细胞。大量APC的积累暗示在此模型中的GM-CSF的一个功能涉及增强肿瘤抗原呈递。此外，肿瘤细胞疫苗证明为在患者中是安全的。然而，此方法的临床功效仍有待证明。

在感染情形中，Toll样受体(“TLR”)激动剂已被证明使得树突状细胞活化产生免疫性，而缺乏TLR信号转导可导致耐受性。这些研究的含义是局部TLR刺激在作为组合疫苗的一部分给出时可以增强抗肿瘤响应。WO2011139769描述配制并使用组合GM-CSF-分泌肿瘤细胞(GVAX)疫苗，以及TLR4刺激，其据报告在多个鼠科模型中提供抗肿瘤功效。然而，它在人中的功效仍然有待证明。

仍然需要治疗可能对传统治疗方法顽固性的疾病如癌症的免疫策略的改进组合物和方法。

发明概述

本发明的目标是提供治疗癌症的组合疗法。

在第一方面，本发明提供组合物，其包括：

一种或多种环状嘌呤二核苷酸(“CDN”)，其结合至干扰素基因刺激因子(“STING”)并诱导STING-依赖性TBK1活化；和

灭活肿瘤细胞，其表达并分泌刺激树突状细胞诱导、募集和/或成熟的一种或多种细胞因子。

如以下描述，许多CDN适用于本发明。优选环状嘌呤二核苷酸包括但不限于c-二-AMP、c-二-GMP、c-二-IMP、c-AMP-GMP、c-AMP-IMP、c-GMP-IMP和其类似物中的一种或多种。这个清单并非意味着要限制。

类似地，优选共刺激剂包括刺激树突状细胞诱导、募集和/或成熟的一种或多种细胞因子，包括但不限于GM-CSF、CD40配体、IL-12、CCL3、CCL20和CCL21中的一种或多种。这个清单并非意味着要限制。

本发明的组合物可以含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂形式通过各种肠胃外和非肠胃外途径来施用至有需要的个体。优选途径是肠胃外，并且包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外施用中的一者或多者。尤其优选通过皮下施用来施用。优选药物组合物配制为水性或水包油乳液。