[发明专利]放射性药物络合物

说明书

技术领域

本发明涉及钍同位素的络合物并且特别涉及钍-227与某些缀合至组织靶向部分的八齿配体的络合物。本发明还涉及疾病，特别是肿瘤性疾病的治疗，其包括施用此类络合物。

背景技术

特异性细胞杀伤对于哺乳动物受试者中多种疾病的成功治疗可为必不可少的。这种情形的典型实例是恶性疾病如肉瘤和癌瘤的治疗。然而，选择性消除某些细胞类型在其它疾病，尤其是增生性和肿瘤性疾病的治疗中也可起到关键作用。

目前选择性治疗的最常见方法是手术、化疗和外照射。然而，靶向放射性核素疗法是一种有潜力向有害的细胞类型递送高细胞毒性放射的有希望和正在发展中的领域。目前批准用于人的最常见形式的放射性药物使用β发射和/或γ发射放射性核素。然而，由于α发射放射性核素用于更特异性细胞杀伤的潜力，其在疗法中的使用已受到一些关注。

典型的α发射体在生理环境中的放射范围一般小于100微米，仅相当于几个细胞直径。这使得这些源非常适合于肿瘤(包括微转移)的治疗，因为它们具有到达肿瘤内的邻近细胞的范围，但如果它们被准确靶向，则几乎没有放射能量将越过靶细胞。因此，并非每个细胞都需要被靶向，而对周围健康组织的损伤可降到最小(参见Feinendegen等，Radiat Res 148：195-201(1997))。相比之下，β粒子在水中具有1mm或更大的范围(参见Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm 4：85-96(1991))。

相比于由β粒子、γ射线和X射线所带的能量，α粒子放射的能量较高，通常为5-8MeV，或为β粒子的5至10倍以及γ射线的能量的20倍或更大。因此，大量能量在很短距离上的这种沉积使得α放射相比于γ和β放射具有异常高的线性能量转移(LET)、高的相对生物功效(RBE)和低的氧增强比(OER)(参见Hall，″Radiobiology for the radiologist″，第五版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000)。这解释了α发射放射性核素的异常细胞毒性并且还对此类同位素的生物靶向以及α发射放射性核素分布的控制水平和研究施加了严格要求，为避免不可接受的副作用，这是必要的。

下表1示出了迄今为止在文献中尽可能宽泛提出的具有治疗功效的α发射体的物理衰变特性。

表1

候选核素T_1/2*临床测试用于²²⁵Ac10.0天白血病²¹¹At7.2小时胶质母细胞瘤²¹³Bi46分钟白血病²²³Ra11.4天骨转移²²⁴Ra3.66天强直性脊柱炎

*半衰期