[发明专利]使用含脂质体伊立替康的组合疗法治疗胰腺癌的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求美国临时申请No.61/659,211(2012年6月13日提交)和美国临时申请No.61/784,382(2013年3月14日提交)的优先权益，该两项申请都通过引用的方式并入本文中。

发明背景

尽管在癌症治疗方面取得了进步，但仍迫切需要进一步改善疗法，由此延长患者的寿命，同时维持生活品质，特别是在如胰腺癌等通常会或变得对当前治疗方案具有抗性的晚期癌症的情形中。

在过去数十年里，胰腺癌的发生率明显增加。在美国，现将其列为引起癌症死亡的第四大主导原因。胰腺癌的高死亡率是归因于有效疗法的缺乏及可靠的持久疗法的完全缺失。由于胰腺的位置，使得胰腺癌典型地无法得到诊断，直到肿瘤已经大到足以产生全身症状。这种情形结合良好筛选工具的缺乏和对于风险因子的有限了解导致患者在诊断时通常就患有晚期疾病，通常为晚期转移性疾病。转移性胰腺癌的预后很不乐观并且几乎一律为致命性的，其5年总体存活率不到4％。

经显示，用5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨(gemcitabine)中的一种或多种进行的化学疗法可延长胰腺癌的存活期。组合疗法，包括亚叶酸(甲酰四氢叶酸或左旋甲酰四氢叶酸)、5-氟尿嘧啶及伊立替康(irinotecan)(FOLFIRI)；亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康及奥沙利铂(oxaliplatin)(FOLFIRINOX)；或不太常用的亚叶酸、5-氟尿嘧啶及奥沙利铂的组合(FOLFOX)，也被用于治疗一些胰腺癌。伊立替康为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，IUPAC名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’联哌啶]-1’-甲酸酯。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂类药物的一个成员并且是天然存在的生物碱喜树碱(camptothecin)的半合成水溶性类似物。伊立替康，又称CPT-11，目前在市场上被配制为水溶液形式，如(盐酸伊立替康注射液)。拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康)通过抑制DNA解旋并由此防止DNA复制来阻止不受控制的细胞生长。

伊立替康的药理学作用很复杂，涉及到药物的活化、失活及消除的广泛代谢转化。伊立替康是一种前药，它在非特异性羧酸酯酶作用下转化成一种具有100-1000倍更高活性的代谢物SN-38。SN-38不被P-糖蛋白(通过将某些药物从细胞抽出而在获得性耐药性方面起到重要作用的一种药物转运蛋白)识别，因此，伊立替康可能在对其它标准化学疗法具有抗性的肿瘤中具有活性。在体内，SN-38是经由葡萄糖醛酸反应(对此，已经描述主要药物遗传变化)和胆汁排泄来清除。这些药物特性引起了临床上观察到的伊立替康在功效和毒性方面的明显不均一性。盐酸伊立替康注射液在美国被批准用于治疗转移性结肠癌或肾癌并且还被用于治疗结肠直肠癌、胃癌、肺癌、子宫颈癌及卵巢癌。

还有少数批准用于晚期或转移性胰腺癌，特别是外分泌起源的那些癌症的治疗选择。单药吉西他滨是当前晚期胰腺腺癌和转移性胰腺腺癌的一线治疗的医疗标准。在临床试验中，单药吉西他滨始终展现5到6个月的中值存活期延长及约20％的1年存活率。单药吉西他滨还被批准作为先前用5-氟尿嘧啶治疗但对其不再有反应的患者的第二线治疗，并且中值整体存活期延长为3.9个月。

基于对胰腺癌生物学的了解，已经评价了多种靶向性药剂，但只有厄洛替尼(erlotinib)，一种靶向EGFR的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，被批准作为晚期胰腺癌的一线治疗，并且该批准只针对与吉西他滨组合使用。厄洛替尼与吉西他滨的共施用在存活期方面引起统计学显著益处，并且使中值存活期(6.4个月对比5.9个月)和1年存活率(24％对比17％)相较于单独吉西他滨有所改善。评价其它靶向性药剂的临床试验，包括测试抗体贝伐单抗(bevacizumab)和西妥昔单抗(cetuximab)的研究，得到令人失望地负面结果。因此，亟需对当前用于胰腺癌的疗法进行改善以及有效的替代疗法。所公开的发明解决了这一需求并提供了其它益处。

发明概要

本发明提供了用于治疗患者(即，人类患者)的胰腺癌的方法，该方法包括根据特定临床剂量方案，向该患者单独施用或与5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸(一起称为5-FU/LV)组合施用脂质体伊立替康(例如伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂，又称为MM-398)。还提供了适用于这些方法中的组合物。