[发明专利]基于补体组分C5A的疫苗

说明书

本发明涉及一种包含至少一种肽的疫苗，所述肽组成为由以下氨基酸序列组成的7至19个氨基酸残基：(X₃)_mKDX₂QLGX₁ (SEQ ID No.99)，其中X₁是选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸，X₂是选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸，X₃是(X₄)_nANISX₅(SEQ ID No.100)或其由1至4个氨基酸残基组成的N端截短的片段，X₄是VVASQLR(SEQ ID No.101)或其由1至6个氨基酸残基组成的N端截短的片段，X₅是选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、精氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸和苏氨酸，m是0或1，且n是0或1，其中所述至少一种肽与包含至少一种T细胞表位的载体偶联或融合。

本发明涉及一种要在医学、免疫学、和分子生物学领域中使用以预防和/或治疗补体组分C5a诱导的慢性炎性疾病的药物。

补体是先天免疫系统的一种中心组分，其针对微生物，诸如病毒，细菌和其他外来的及异常的细胞为宿主提供保护。然而，补体系统的不适当或过多的活化可以导致针对宿主自身的破坏能力。不受控制的补体活化参与许多慢性炎性疾病，诸如阿尔茨海默(Alzheimer)氏病，帕金森(Parkinson)氏病，亨丁顿(Huntington)氏病，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome)，哮喘，血管炎(vasculitis)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，炎性皮炎(inflammatory dermatitis)，诸如银屑病(psoriasis)和慢性荨麻疹(chronic urticaria)，格巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)，和溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome)。

不受控制的补体活化也可以在癌症，妊娠并发症(pregnancy complication)，诸如先兆子痫(preeclampsia)和抗磷脂综合征中，以及在急性病理状况，包括败血症(sepsis)，急性肺损伤(acute lung injury)，急性呼吸窘迫综合征(acute respiratorydistress syndrome，ARDS)，和缺血-再灌注损伤下发生。大面积的补体活化也存在于人工表面上，导致血液透析关联的血栓形成(hemodialysis-associated thrombosis)。

这些状况中看到的许多毒性效应可归因于促进炎性反应并使其永久存在的过敏毒素C5a的过多生成。C5a的主要功能是粒细胞、柱状细胞、和巨噬细胞的趋化性和活化，其介导可溶性免疫因子的释放。因此，多年来已经公认对补体活性的抑制或调控是一种有希望的治疗策略。

大多数补体蛋白质以无活性前体形式存在于血浆中，该无活性前体响应三种不同机制而在蛋白水解级联中彼此切割并活化：经典途径，凝集素诱导，和旁路途经。所有三种活化级联的最终结果是应答的大幅放大和过敏毒素C3a和C5a及细胞杀伤膜攻击复合物(MAC)(一种引起细胞裂解的孔)的形成。

补体组分C5是一种190kDa蛋白质，并且包含两条链(α115kDa和β75kDa)。任一种补体途径的活化可以生成酶C5转化酶，其能够切割C5为C5b和有力的过敏毒素C5a。在C5的切割后，C5a片段上的C端新表位(neoepitope)被暴露。